近年来，随着人们生活水平的提高，糖尿病已成为继心血管、肿瘤后的第三大疾病，迫切需要研制新的治疗糖尿病的药物。丙二酸酯类化合物是一类新型降糖化合物。其中2，2-二甲基丙二酸二甲酯就是一种常用的医药中间体原料，广泛用于医药吡哌酸中间体、香料中间体及农药中间体的合成。2，2-二甲基丙二酸二甲酯是一种用途广泛的有机化合物。常用于医药吡哌酸中间体及香料中间体，农药中间体的合成原料。
现有的合成方法主要是丙二酸二甲酯甲基化法，卤代法和酸酯化法。甲基化法采用的甲基化原料为碳酸二甲酯或硫酸二甲酯，甲醇钠催化，反应时间长，收率低，成本高且硫酸二甲酯毒性大。卤代法是采用碘甲烷作为甲基化反应物，甲醇钠催化，收率虽高，但成本也高。酸酯化法是成本最低的方法，是采用HNO3、KMnO4等氧化剂首先氧化2，2-二甲基-1，3-丙二醇成2，2-二甲基丙二酸，然后2，2-二甲基丙二酸与甲醇进行酯化反应。第一步的反应工艺污染大，副反应多，后处理复杂。
方法1：一种2，2-二甲基丙二酸二甲酯的合成方法：称取2，2-二甲基-1，3-丙二醇104.2g，催化剂磷钨酸0.2g，在不断搅拌下分批加入到340g50%过氧化氢溶液中，将其氧化为2，2-二甲基丙二酸粗品溶液，2，2-二甲基-1，3-丙二醇与过氧化氢的摩尔比为1：5。浓缩并酸化，冷却后得到2，2-二甲基丙二酸结晶，抽滤，再用去离子水重结晶得到2，2-二甲基丙二酸纯品，收率86%。
然后以一水合硫酸氢钠为催化剂，添加量为2，2-二甲基丙二酸质量的10%，2，2-二甲基丙二酸与甲醇进行酯化反应，环己烷为带水剂。甲醇与2，2-二甲基丙二酸的摩尔比比为6：1，反应温度70-75℃，反应时间为2~4h。反应结束后，蒸出环己烷和甲醇，分液套用，粗产品2，2-二甲基丙二酸二甲酯经水洗，分液后，用无水硫酸镁干燥、油泵减压蒸馏，收集106-110℃馏份，得产品2，2-二甲基丙二酸二甲酯，收率96%。纯度99.96%。
方法2：以丙二酸二甲酯和碘甲烷为原料、甲醇钠为催化剂合成了2，2-二甲基丙二酸二甲酯。考察了影响反应的因素，采用正交实验法优化了反应条件，总收率可达81.3%，产品纯度为99.96%。反应的最优条件为：n(丙二酸二甲酯)：n(碘甲烷)=1.0∶2.6，n(碘甲烷)：n(甲醇钠)=1.0∶1.0，在80mL溶剂中回流反应6h。精制后产品经IR、GC表征，可确认该产品为目标产品。该工艺已经工业化。
具体步骤为：在装有搅拌器、滴液漏斗、温度计、球形冷凝器(上端附有氯化钙干燥管)的四口瓶中加入计算量的甲醇钠的甲醇溶液，缓慢升温至回流，滴加丙二酸二甲酯，15min左右加完，回流15min。降温至50°C以下，滴加碘甲烷，0.5h加完。回流6h。反应完毕，蒸出甲醇，冷却，加入40mL水溶解，转移到分液漏斗中，分去酯层。水层以乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，精馏，得纯品。
[1] CN201310423798.6一种2，2-二甲基丙二酸二甲酯的合成方法
[2] 2，2-二甲基丙二酸二甲酯的合成
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