辛可尼丁是一种生物碱,存在于金鸡纳树皮中。它是一种立体异构体,具有左旋光性。辛可尼丁的熔点为210℃,难溶于水但溶于乙醇。硫酸辛可尼丁三水物呈针状晶体,可溶于水和乙醇。辛可尼丁与奎宁相似,具有抗疟作用。制备辛可尼丁的方法是在金鸡纳树皮提取液中分离奎宁后,通过碱处理母液,加入酒石酸使其成为难溶的酒石酸盐,然后分离得到辛可尼丁。
辛可尼丁对肿瘤细胞生长具有抑制作用,能促进肿瘤的早期凋亡,并增强促进细胞凋亡因子的表达,抑制抑制凋亡因子的表达。因此,辛可尼丁在抗肿瘤方面具有潜在应用价值。研究使用含有10%胎牛血清的RPMI-1640培养基培养了子宫颈癌细胞系HeLa细胞、人乳腺腺癌上皮细胞系MCF7细胞和人肺癌细胞系A549细胞系。将不同浓度的辛可尼丁(1,5,10,50,100,250μmol/L)加入培养基中,培养48小时、72小时和96小时后,使用MTT法测量细胞生长情况。结果显示,辛可尼丁浓度依赖性地抑制了HeLa细胞的生长。这表明辛可尼丁具有抗肿瘤活性。
辛可尼丁二盐酸盐的制备方法如下:
1)将32.7g(0.19mol)中间体(XVII)的237.5ml水悬浮液中,加入1.0ml(0.019mol)50%重量/重量NaOH的水溶液。在氮气压下加热至60℃并加入2.5gRh/C(5%重量/重量)。通入氢气并搅拌,直到完全转化。经硅藻土过滤,用水清洗滤饼。加入三乙胺(55.61ml,0.40mol)并蒸馏溶剂体积的80%。在反应烧瓶上安装填充有2-甲基-四氢呋喃的迪安-斯塔克阱(Dean-Starktrap)。回流4小时以除去剩余的水。蒸馏出溶剂体积的80%。冷却后加入丙酮,再次冷却后加入丙酮。在氮气压下冷却至-5℃并加入三乙胺。逐滴加入氯甲酸乙酯并搅拌3小时。升温至22℃并搅拌12小时,然后过滤并用丙酮清洗固体。得到辛可尼丁二盐酸盐。
2)蒸馏出溶剂体积的80%。加入乙酸乙酯并用HCl水溶液清洗有机溶液,得到(XV)的乙酸乙酯溶液。将(XV)的乙酸乙酯溶液加入辛可尼丁的乙腈悬浮液中。搅拌10分钟后过滤。从异丙醇中结晶,得到辛可尼丁二盐酸盐。
H-NMR(DMSO-d6-400MHz),δppm1.45-1.86(m,6H),1.93-2.19(m,3H),2.32(brs,1H),2.56-2.80(m,2H),2.90-3.07(m,2H),3.12-3.29(m,1H),3.30-3.52(m,1H),4.93-5.03(m,3H),5.52(d,J=5.6Hz,1H),5.80-5.89(m,1H),7.5(d,J=4.2Hz,1H),7.6(t,J=5.6Hz,1H),8.0(d,J=9.3Hz,1H),8.3(d,J=8.1Hz,1H),8.8(d,J=4.6Hz,1H)
[1] 简明精细化工大辞典
[2] CN201710142634.4辛可尼丁在制备抗肿瘤药物的用途
[3] CN200980152851.5用于制备HCV的大环蛋白酶抑制剂的方法及中间体