如何制备3-溴-1H-吡唑并[3,4B]吡啶? ¹

背景及概述

吡唑并[3,4-b]吡啶化合物是一类具有特定生理活性的稠杂环化合物，与吲哚、氮杂吲哚等结构上相似的化合物。它们在药理学研究中被发现具有抑制糖原合酶激酶-3(GSK-3)、细胞周期依赖性激酶(CDKs)等的活性，同时还可以作为降钙素受体的局部兴奋剂和血小板活化因子(PAF)、促肾上腺激素(ATCH)与促肾上腺激素释放因子(CRF)等的拮抗剂。这类化合物在防治克氏阴性和阳性细菌、肿瘤和癌症、哮喘病、神经性疾病、骨骼疏松症和老年痴呆症等方面具有良好的疗效。其中，3-溴-1H-吡唑并[3,4B]吡啶作为该类化合物制备的关键中间体，其合成工艺值得深入研究。

制备

本文以1H-吡唑并[3,4B]吡啶为起始物料，通过溴代反应制备目标化合物3-溴-1H-吡唑并[3,4B]吡啶[1]。具体的合成反应式请参考下图：

图1 3-溴-1H-吡唑并[3,4B]吡啶的合成反应式

实验操作：

方法一、

将化合物1H-吡唑并[3,4B]吡啶重氮盐溶于三氯甲烷溶液中，然后缓慢滴加液溴，并保持40℃恒温。滴加完毕后加热回流6小时，冷却至室温后，冰浴下缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入二氯甲烷，萃取反应液，静置分层后，收集有机相，多次洗涤水相，合并有机相后，加入无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到化合物3-溴-1H-吡唑并[3,4B]吡啶。

方法二、

将1H-吡唑并[3,4B]吡啶溶于乙腈中，加入三溴氧磷，液溴，升温回流15小时，薄层色谱检测反应进度，待原料药反应结束后，将反应液冷却至室温，缓慢倒入到预先冷却好的饱和碳酸钠水溶液中，抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，多次提取，合并有机层，有机层无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩得无色至微黄色油状物，冰箱放置后得固体3-溴-1H-吡唑并[3,4B]吡啶。

参考文献

[1] WO2009/111279 A1, 2009