如何合成6-BOC-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸? ¹

6-BOC-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸是一种重要的医药中间体，可用于合成多种药物和辅助剂。它是一种蛋白酶抑制剂和抗肿瘤剂。本文将介绍一种高效、低成本的合成方法。

制备方法

为了开发一种操作简便、高效廉价且易工业化生产的合成方法，我们以6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸和二碳酸叔丁酯为起始物料进行合成[1]。具体的合成反应式如下图所示：

图1 6-BOC-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸的合成反应式

实验操作：

步骤一：

在带有搅拌装置的三口烧瓶中，加入6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸和由碳酸钠和碳酸氢钠组成的缓冲溶液200 mL，并进行冰浴。然后，滴液漏斗中滴加二碳酸叔丁酯，并在30℃水浴中搅拌反应22小时。将反应物用乙醚进行萃取，去除未反应的二碳酸叔丁酯。得到的水相用3mol/L盐酸水溶液调节pH值为2-3，然后用乙酸乙酯进行萃取。最后，经过无水硫酸钠干燥、过滤和旋转蒸发仪除去溶剂，得到无色油状物液体6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸。

方法二：

在100ml干燥的三径圆底烧瓶上分别装置温度计、滴液漏斗和冷凝管，依次加入6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸和丙酮，并在35℃下搅拌30分钟。将反应体系用冰盐浴冷却至-10℃，加入氢氧化钠水溶液后搅拌。当反应温度下降至-5℃时，慢慢滴加二碳酸二叔丁酯，控制体系温度为0℃，约40分钟滴加完毕，继续搅拌1小时。将反应液水洗至中性，用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到产品6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸。

参考文献

[1] WO2013/127269 A1