如何制备5-氯-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶? ¹

5-氯-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶是一种重要的吡唑并芳杂环化合物，广泛应用于医药和农药等领域。本文将介绍一种制备该化合物的方法。

制备方法

在室温下，将2-氯-5-氟-4-醛基吡啶、甲氧基胺盐酸盐和碳酸钾分别加入到装有四氢呋喃溶液的反应釜中。经过搅拌过夜后，过滤滤液并浓缩，得到残留物。将水合肼水溶液滴加到残留物中，回流过夜，并用LC-MS监控反应的进行。待反应结束后，蒸发掉过量的肼，向混合物中加入水，析出沉淀后，过滤并干燥，得到灰色粉末。将灰色粉末用四氢呋喃溶解后加入三氟乙酸，回流1小时后浓缩反应混合物，用水和叔丁基甲醚洗涤三次，最终得到浅灰色粉末的5-氯-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶化合物，收率为86％，纯度大于95％。

1H-NMR(CD3OD-d4，400MHz)δ：7.82(s，1H)，8.15(s，1H)，8.80(s，1H)。

应用领域

5-氯-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶可用于制备具有特定结构的HPK1抑制剂。

研究发现，在体外实验中，HPK1-/-T细胞具有较低的TCR激活阈值，可以稳健增殖，并产生提高的Th1细胞因子。HPK1-/-小鼠会经历更严重的自身免疫症状。在人类中，HPK1在银屑病关节炎患者的外周血单核细胞或系统性红斑狼疮(SLE)患者的T细胞中被下调，这表明HPK1活性减弱可能与患者的自身免疫有关。此外，HPK1还可以通过T细胞依赖性机制调控抗肿瘤免疫力。在肺癌肿瘤模型中，HPK1敲除小鼠的肿瘤发展更为缓慢。HPK1缺陷型T细胞和BMDC对于控制肿瘤生长和转移以及增强T细胞反应都表现出更好的效果。因此，HPK1可能是一个良好的靶标，有助于增强抗肿瘤免疫力。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201210141125.7 制备吡唑并芳杂环化合物的方法

[2] PCT Int. Appl., 2018049200, 15 Mar 2018