如何合成4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓盐酸盐? ¹

4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓盐酸盐是一种常温常压下呈黄色至深米色固体。它常用于合成精神分裂症药物奥氮平片。

合成方法

图1 展示了4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓盐酸盐的合成路线。

在一个装有机械搅拌器和温度计的500毫升圆底烧瓶中，将5-甲基-2-（（2-硝基苯）氨基）噻吩-3-甲腈（1）（10.0克，0.0386摩尔）和乙醇（100毫升）放入其中。然后加入锡粉（7.4克，0.062摩尔）和4M盐酸（84毫升），在50℃下搅拌混合物0.5小时。随后将反应混合物的温度提高至85℃，并继续搅拌4小时。冷却混合物至25℃，再搅拌8小时，固体便析出。收集沉淀的晶体，用乙醇（20mL）洗涤，并在真空中干燥。得到的2的盐酸盐（9.8克，96%）为淡黄色固体。其熔点高于300°C（HPLC>98.5%）。

图2 展示了4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓盐酸盐的另一种合成路线。

将2-[(2-氨基苯基)氨基]-5-甲基噻吩-3-甲腈（0.171mmol，1.0当量）溶解在乙酸乙酯：甲醇4：1（5.0mL 0.085M）的混合物中。向该混合物中加入一滴浓盐酸。将溶液注入循环器中，以0.8 mL/min的速度将溶液泵过反应器。使用管状反应器，体积为0.3mL，长度为70cm。将管状反应器感应加热到80℃（溶剂温度140℃；5%@800 kHz）。用一个背压调节器（250 psi, 16.7 bar）来补充系统。浓缩反应混合物于真空中，将剩余的固体溶解在甲醇（0.4毫升）中。用乙酸乙酯（10mL）沉淀产物，过滤并用乙酸乙酯洗涤产品三次。

4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓盐酸盐的用途

4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓盐酸盐是药物分子奥氮平片的相关物质。奥氮平片可用于躁狂症、精神分裂症和其他精神科疾病的治疗和预防。

核磁数据

1H NMR (400 MHz, MeOD, MeOH = 3.31 ppm): δ = 7.14 (dt, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H, H-8), 7.05 (dt, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H, H-7), 6.95 (dd, J= 7.9, 1.4 Hz, 1H, H-6), 6.81 (dd, J= 7.9, 1.4 Hz, 1H, H-9), 6.69 (d, J= 1.0 Hz, 1H, H- 3), 2.31 (d, J= 1.0 Hz, 3H, H-1) ppm. 13C NMR (100 MHz, MeOD, MeOH = 49.0 ppm): δ = 164.6 (q, C-10a), 162.4 (q, C-4), 142.6 (q, C-9a), 130.1 (q, C-5a), 130.0 (q, C-2), 129.0 (t, C-8), 126.2 (t, C-7), 124.6 (t, C-6), 122.4 (t, C-3), 121.1 (t, C-9), 109.0 (q, C-3a), 14.9 (p, C-1) ppm.

参考文献

[1] Ye, Ping-Ping et al Organic Preparations and Procedures International, 48(5), 421-423; 2016.

[1] Hartwig, Jan et al Angewandte Chemie, International Edition, 52(37), 9813-9817; 2013.