如何制备1-(乙氧基羰甲基)哌嗪? ¹

背景及概述^[1]

1-(乙氧基羰甲基)哌嗪是一种医药中间体，可通过一系列反应得到。首先，将1-哌嗪羧酸苄酯与溴乙酸乙酯反应得到4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯，然后脱去苄基保护得到1-(乙氧基羰甲基)哌嗪。

制备^[1-2]

报道一、

步骤A：4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯

将1-哌嗪羧酸苄酯溶解在THF中，然后依次加入溴乙酸乙酯和TEA，回流搅拌90分钟。将反应溶液冷却至室温，过滤固体并加水。用EtOAc萃取有机层并用MgSO4干燥，得到目标化合物。

1H-NMR(CDCl3)δ7.35(5H，m)，5.13(2H，s)，4.19(2H，q)，3.56(4H，m)，3.22(2H，s)，2.55(4H，m)，1.27(3H，t)

步骤B：1-(乙氧基羰甲基)哌嗪

将步骤A中得到的4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯溶解在MeOH中，加入Pd/C并在氢气气氛下搅拌24小时。通过硅藻土过滤固体，得到1-(乙氧基羰甲基)哌嗪。

1H-NMR(CDCl3)δ4.19(2H，q)，3.20(2H，s)，2.94(4H，m)，2.57(4H，m)，1.28(3H，t)

报道二、

步骤A：4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将哌嗪-1-甲酸叔丁酯、碳酸铯和溴乙酸乙酯在室温下搅拌1小时。将混合物进行分配，用硫酸镁干燥并浓缩，得到4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

1H N.M.R(CDCl3)δ＝1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.43(9H，s)，2.49(4H，t，J ＝5Hz)，3.20(2H，s)，3.44(4H，t，J＝4.8Hz)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)。

步骤B：1-(乙氧基羰甲基)哌嗪

将4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在三氟乙酸中搅拌3小时。用碳酸氢钠溶液碱化并浓缩，然后用乙酸乙酯研磨并过滤。浓缩滤液，得到1-(乙氧基羰甲基)哌嗪。

1H N.M.R(CDCl3)δ＝1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，2.40(4H，t，J＝4.1Hz)，2.70(4H，t，J＝4.5Hz)，3.13(2H，s)，3.45(1H，br s)，4.01(2H，q，J＝7.1Hz)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201580070444.5 作为GPR120激动剂的联芳基衍生物

[2] [中国发明] CN200380108919.2 吡唑化合物