引言：
N-(4-氰基苯基)甘氨酸作为关键前体，在达比加群酯的合成中扮演着至关重要的角色。本文将深入探讨以N-(4-氰基苯基)甘氨酸为起始原料，通过一系列化学反应高效合成达比加群酯的合成路线。
简介：
N-(4-氰基苯基)甘氨酸，英文名称：2-((4-Cyanophenyl)amino)acetic acid，CAS：42288-26-6，分子式：C9H8N2O2，外观与性状：灰白色固体，密度：1.3 g/cm3，沸点：447.2℃ at 760 mmHg，闪点：224.3℃。N-(4-氰基苯基)甘氨酸是合成达比加群酯的重要中间体。N-(4-氰基苯基)甘氨酸的结构如下：
应用：合成达比加群酯
1. 报道一
陈宇等人报道的达比加群酯的合成方法如下：4-甲胺基-3-硝基苯甲酸与3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯在羰基二咪唑的作用下反应形成3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，经锌粉还原得到3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，随后与N-(4-氰基苯基)甘氨酸在羰基二咪唑以及醋酸作用下一锅制得3-[[2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，再进行成脒化反应以及酰化反应后即可制得达比加群酯，总收率约48％。
2. 报道二
刘晓君等人报道的达比加群酯的合成方法如下：3-硝基-4-氯苯甲酸(2)经甲胺化得3-硝基4-甲氨基苯甲酸(3)，2-氨基吡啶与丙烯酸乙酯经迈克尔加成得3-[(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(5)，化合物3与5经缩合、催化氢化得3-{[(3-氨基-4-甲胺基)苯甲酰基](吡啶-2-基)氨基}丙酸乙酯(7)，化合物7再与N-(4-氰基苯基)甘氨酸(8)酰化、环合和Pinner反应，最后与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯(1)，总收率约40％(以3-硝基-4-氯苯甲酸计)。
3. 报道三
程青芳以4-甲氨基-3-硝基苯甲酸(2)和3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(3)为原料，经酰氯化、酰胺化、中和成盐和还原制得重要中间体3-[ [3-氨基-4-(甲氨基)苯甲酰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(5).5再与N-(4-氰基苯基)甘氨酸经酰胺化、闭环、中和成盐、成脒、酰化，进而与甲磺酸成盐制得甲磺酸达比加群酯。
4. 报道四
刘志达等人报道了一种达比加群酯的制备合成方法。以N-(4-氰基苯基)甘氨酸和3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯为原料，经脱水缩合反应，而后将反应物在乙醇溶液中依次通入氯化氢和氨气，再加入氯甲酸正己酯，进行缩合反应，反应后进行重结晶，即得纯度99％的达比加群酯。
参考：
[1] 陈宇,竺伟,梁俊,等. 达比加群酯的合成[J]. 中国医药工业杂志,2013,44(7):652-654.
[2] 刘晓君,陈国华. 达比加群酯的合成[J]. 应用化学,2013,30(4):373-377. DOI:10.3724/SP.J.1095.2013.20371.
[3] 程青芳,王启发,陆微,等. 甲磺酸达比加群酯的合成[J]. 中国新药杂志,2012,21(1):88-91.
[4] 青岛黄海制药有限责任公司. 一种达比加群酯的合成方法:CN201410842469.X[P]. 2015-05-27.
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