引言：
优化2-氯丙酸甲酯的合成工艺对于提高产物的纯度和反应效率至关重要，同时也是制备该化合物在药物合成和化学研究中的关键步骤。
简述：
2-氯丙酸甲酯，是一种有机化合物，化学式为C4H7ClO2，主要用作农药、医药、香料的中间体。它是一种由2-氯丙酸和甲醇衍生的酯。2-氯丙酸甲酯的天然存在有限，主要合成用于科学研究应用。手性化合物在医药、农药上的重要性日益显著，而要得到光学纯的化合物，那些重要的、合成上普遍应用的、有经济价值的手性中间体就更加备受人们的关注。其中，光学纯的氯丙酸甲酯在制备光学纯的芳氧基丙酸类除草剂及一些手性药物时是重要的中间体。2-氯丙酸甲酯的结构如下：
制备：
1. 方法一
文辉等人使用Vilsmeir-Hack试剂合成光学纯的(R)-2-氯丙酸甲酯。具体步骤如下：
（1）Vilsmeir-Hack 试剂的制备
向装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的三口瓶加入30g(0.41mol)N，N-二甲基甲酰胺，在60~70℃时，再分批加入 10g(0.05mol)五氯化磷，反应15~20min。之后，将反应物冷至0℃以下，分别用无水 N，N-二甲基甲酰胺和无水乙醚洗涤，可得到白色晶体 5.6g，产率 91%。
（2）光学纯2-氯丙酸甲酯的合成
向装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的三口瓶中加入定量的 Vilsmeir-Hack 试剂和定量的溶剂(如:1，4-二氧六环)，之后再加入光学纯的乳酸甲酯，控制一定的反应温度和时间进行取代反应。反应结束后，冷却、洗涤、萃取、干燥、蒸出产品，计算产率和通过气相色谱法利用手性柱测定产品的e.e.，并且根据产品不同对映体出现的信号先后顺序来判断产品的绝对构型，发现主要为R构型，说明反应发生了构型翻转。
周明芳等人以R-乳酸甲酯为原料，以氯化亚砜和DMF形成的Vilsmeier试剂为氯化剂，以DMF为催化剂兼溶剂，经亲核取代反应合成S-2-氯丙酸甲酯。
2. 方法二
施介华等人采用载体表面涂布法制备固载化猪胰脂肪酶并应用于2-氯丙酸甲酯的水解。确定了固载化最佳工艺条件为:以硅胶为载体，pH值为7.2，温度为40℃，m(酶)∶m(载体)=1∶3.在所选择的固载化条件下制备的固载化猪胰脂肪酶的酶活力为150 IU.固载化猪胰脂肪酶(200 mg)用于2-氯丙酸甲酯(5mmol/50 mL，pH=7.2)进行水解，4 h水解率为10.5%，(R)-氯代丙酸的ee值达87%，与游离猪胰脂肪酶的光学选择性基本一致。
3. 方法三
L-乳酸甲酯和氯化亚砜反应得到2-氯丙酸甲酯。具体步骤如下：在1500 mL三口瓶安装机械搅拌，加入吡啶94.9g（1.2mol），氮气惰性环境下保护，用冷盐浴降温0-5℃，然后滴加二氯亚砜130.9g（1.1mol），滴加过程中尾气有少量鼓泡，放热不太明显。然后搅拌5min左右，继续滴加L-乳酸甲酯104.1g（1mol），放热明显，产生大量气体，有大量白色或淡黄色固体析出，滴加过程中体系温度控制在25℃以下。加完缓慢升温至40-45℃反应4-5小时，升温后体系固体全溶，降温至10℃以下，大量固体析出。过滤，滤饼用200.0g三氯甲烷洗涤，母液用100.0g饱和食盐水洗涤，水相用100.0g三氯甲烷反萃，合并有机相，使用无水硫酸钠快速干燥，得到2-氯丙酸甲酯116.3g，收率95.0%，气相色谱检测99.0%以上。
参考：
[1]王万福. 丙谷二肽合成优化研究[D]. 吉林大学， 2017.
[2]周明芳，李斌栋. Vilsmeier试剂合成S-2-氯丙酸甲酯新工艺研究 [J]. 现代农药， 2013， 12 (05): 15-17.
[3]施介华，蔡栋材，叶蒙. 固载化猪胰脂肪酶的制备及其在2-氯丙酸甲酯水解中应用 [J]. 浙江工业大学学报， 2009， 37 (01): 32-35.
[4]文辉，王敏. Vilsmeir-Hack试剂合成光学纯2-氯丙酸甲酯 [J]. 化学试剂， 2005， (08): 491-492. DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2005.08.015.
[5]百度百科
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