引言：
在合成(S)-邻氯苯甘氨酸的研究中，存在多种方法和策略，包括化学拆分消旋体和微生物转化等技术途径，这些方法在提高合成效率和光学纯度方面发挥着重要作用。
背景：
邻氯苯甘氨酸 (2-Chlorophenyl glycine) ，又名2-氨基- (2-氯苯基) 乙酸，分子式C8H8NO2Cl，相对分子质量为185.62，具有R型和S型两种对映体构型。它是一种具有生物活性的非天然氨基酸，在医药中间体合成中有着广泛的用途，主要应用于抗血栓类药物、抗菌类药物和抗肿瘤药物的制备，如合成新型安全高效的抗血小板聚集药物氯吡格雷 (Clopidogrel)；合成青霉素类衍生物、头孢菌素类衍生物的中间体；合成抗肿瘤药物紫杉醇 (Taxol) 、多西他赛 (Taxotere) 等。
目前，(S)-邻氯苯甘氨酸主要应用是制备新型安全高效的抗血小板聚集药物氯吡格雷 (Clopi- dogrel)。氯吡格雷的化学名为 (+)- (S)-α- (2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并 〔3，2-c〕 吡啶-5 (4 H)-乙酸甲酯，是最早由法国Sanofi公司于1986年研制开发的新型安全高效的抗血小板凝聚药物。
合成方法
1. 外消旋体拆分法
1.1 外消旋体的合成
目前关于外消旋邻氯苯甘氨酸合成的报道都是采用经典的Strecker合成法。这种方法是利用邻氯苯甲醛与氰化物和铵盐反应，得到α-氨基邻氯苯乙腈，再经过酸水解得到相应的 (R，S)-邻氯苯甘氨酸。此法工艺较为成熟、简单，反应时间短;缺点是收率低，氰化物较毒，三废严重。反应路线如图。
1.2 外消旋体的拆分
化学拆分消旋体是一种传统而广泛使用的分离方法。该方法利用手性试剂将消旋体中的对映体转化为非对映异构体，通过非对映异构体在物理性质上的差异（如溶解度、蒸汽压、吸收系数等）进行分离，最终得到所需的对映异构体。以形成非对映体盐的方式拆分外消旋邻氯苯甘氨酸，可以得到两种对映体。这种方法成熟且易于工业化实现，目前主要用于(S)-邻氯苯甘氨酸的生产，常用的拆分剂包括手性樟脑磺酸和酒石酸。
2. 不对称合成法
2.1 不对称相转移催化法
杨光利用了两种不同的手性相转移催化剂（N-苄基氯化辛可尼丁和N-苄基氯化辛可宁），通过类似的路线从氯代苯甲醛合成了对应的R型和S型α-氯苯甘氨酸。这两种催化剂均表现出良好的催化活性，获得了50%以上的收率，具体工艺路线如图所示。然而，由于手性相转移催化剂的制备、价格及回收存在难题，限制了该方法的应用。
2.2 生物酶转化法
(1) 一篇日本发明者的专利报道描述了利用一步微生物转化制备光学纯的邻氯苯甘氨酸。转化反应以邻氯苯甘酰胺为原料，在水和正丁醇作为溶剂的条件下进行。研究结果显示，阴沟肠杆菌N-7901表现出良好的转化活性，在40℃条件下反应24小时，得到(S)-邻氯苯甘氨酸的收率达到91%。具体的反应路线如图所示。然而，由于酰胺的溶解度较低，需要通过酶的发酵生产，这限制了该方法的规模化应用。
(2) 乙内酰脲酶途径制备光学纯氨基酸，是最有效和用途最广的制备光学纯氨基酸的方法之一。中国一篇专利利用同时产生D-乙酰脲水解酶和N-氨基甲酰水解酶的菌株土壤杆菌Agrabac- tarium radiobacter CPU 4211，一步直接转化得到 (S)-邻氯苯甘氨酸。具体步骤是先以邻氯苯甲醛、 氰化钾及碳酸铵为原料合成 (R，S)-邻氯苯乙内酰脲，然后利用土壤杆菌Agrabactarium radiobacter CPU 4211在体内产生的两种酶作用，将 (R，S)-邻氯苯乙内酰脲转化生成 (S)-邻氯苯甘氨酸，(R)-邻氯苯乙内酰脲在pH 8~10条件下自消旋水解成 (S)-邻氯苯甘氨酸，用于循环转化。实际收率达85%以上，e.e.为99.5%，路线如图所示。本技术的最大特点就是两种酶集中在同一菌株内，并且收率较高，但反应时间较长，需在氮气保护下进行，增加了反应成本。
参考：
[1] 侯鹏云,刘学,薛亚平,等. (S)-邻氯苯甘氨酸制备技术的研究进展[J]. 精细与专用化学品,2014,22(3):22-28. DOI:10.3969/j.issn.1008-1100.2014.03.004.
[2] 刘学,薛亚平,柳志强,等. 重组青霉素G酰化酶拆分制备(S)-邻氯苯甘氨酸[J]. 生物加工过程,2013,11(1):5-11. DOI:10.3969/j.issn.1672-3678.2013.01.002.
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