摘要：
氟达拉滨和环磷酰胺的联合使用在血液系统恶性肿瘤的治疗中引起了广泛关注。近年来，许多研究探索了这两种药物联合使用的疗效和安全性，尤其是在治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）。氟达拉滨作为一种嘌呤核苷类似物，通过干扰DNA合成和修复，阻止癌细胞的增殖；环磷酰胺则是一种烷化剂，通过形成交联DNA来杀死癌细胞。联合使用这两种药物，旨在利用其协同作用，提高治疗效果和缓解率。本文将详细探讨氟达拉滨和环磷酰胺联合使用的研究成果及其在临床应用中的前景。
简介：
（1）氟达拉滨
氟达拉滨属于一类名为抗代谢药物的药物。它用于治疗一种称为B细胞慢性淋巴细胞白血病（CLL）的癌症。这种药物用于已经接受一种烷化剂（如苯达莫司汀）治疗但效果不佳的CLL患者。
氟达拉滨干扰癌细胞的生长，最终导致其被摧毁。由于这种药物也可能影响正常细胞的生长，因此还可能出现其他副作用。其中一些可能很严重，必须向医生报告。其他副作用可能并不严重，但可能会引起担忧。一些副作用可能在停止使用氟达拉滨后出现。在开始使用氟达拉滨治疗之前，你和你的医生应该讨论这种药物的好处以及使用时的风险。这种药物只能在医生的处方下使用。口服氟达拉滨于2011年9月从美国市场撤出。
（2）环磷酰胺
环磷酰胺是烷基化氮芥抗肿瘤和免疫抑制剂的前体，必须在肝脏中被激活以形成活性磷酰胺。它已被用于治疗淋巴瘤和白血病。它的副作用是脱发，已经被用于给羊去毛。环磷酰胺还可能导致不育、出生缺陷、突变和癌症。
1. 了解氟达拉滨和环磷酰胺的作用机制
（1）氟达拉滨
氟达拉滨是一种用于治疗慢性淋巴细胞白血病的化疗药物。它作用于DNA聚合酶α、核糖核苷酸还原酶和DNA引物酶，抑制DNA合成，破坏癌细胞。
磷酸氟达拉滨快速去磷酸化为 2-氟-ara-A，然后在细胞内通过脱氧胞苷激酶磷酸化为活性三磷酸盐 2-氟-ara-ATP。该代谢物似乎通过抑制 DNA 聚合酶 α、核糖核苷酸还原酶和 DNA 引物酶起作用，从而抑制 DNA 合成。这种抗代谢物的作用机制尚未完全确定，可能涉及多个方面。
（2）环磷酰胺
环磷酰胺是一种抗肿瘤药物，属于烷化剂类，用于治疗各种癌症。烷化剂之所以如此命名，是因为它们能够在细胞中存在的条件下将烷基添加到许多电负性基团上。它们通过交联 DNA 双螺旋链中的鸟嘌呤碱基（直接攻击 DNA）来阻止肿瘤生长。这使得链无法解开和分离。由于这是 DNA 复制所必需的，细胞无法再分裂。此外，这些药物将甲基或其他烷基添加到它们不属于的分子上，这反过来又抑制了它们通过碱基配对的正确利用，并导致 DNA 编码错误。烷化剂是细胞周期非特异性的。烷化剂通过三种不同的机制起作用，所有这些机制都实现相同的最终结果 - DNA 功能破坏和细胞死亡。
烷化剂通过三种不同的机制发挥作用：A.烷基附着到DNA碱基上，导致修复酶在试图替换烷基化碱基时将DNA碎裂，从而阻止受影响的DNA进行DNA合成和RNA转录；B.通过形成交联（DNA中原子之间的键）造成DNA损伤，从而阻止DNA分离以进行合成或转录；C.诱导核苷酸错配，导致突变。
2. 临床应用
（1）氟达拉滨
氟达拉滨主要用于治疗B细胞慢性淋巴细胞性白血病及非霍奇金淋巴瘤。氟达拉滨是一种抗肿瘤药物，已在多种淋巴增生性恶性肿瘤患者中进行了研究。氟达拉滨是一种有效且耐受性良好的抗肿瘤药物，可用于晚期慢性淋巴细胞白血病的二线治疗。最近的比较研究数据也支持在早期使用氟达拉滨治疗未接受过化疗的慢性淋巴细胞白血病患者。此外，现有研究的结果越来越多地强调氟达拉滨在治疗急性白血病和低度 NHL 以及可能的其他淋巴增生性疾病方面发挥着重要作用，尤其是作为联合化疗的一部分使用时。
（2）环磷酰胺
静脉注射环磷酰胺用于治疗多种恶性肿瘤，包括:霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、混合细胞型淋巴瘤、组织细胞性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤；多发性骨髓瘤、白血病、蕈样真菌病、神经母细胞瘤、卵巢腺癌、视网膜母细胞瘤和乳腺癌。环磷酰胺口服胶囊还可用于治疗对肾上腺皮质类固醇治疗反应不佳（或无法耐受）的儿科微小病变性肾病综合征。
3. 氟达拉滨和环磷酰胺联合用药的临床疗效
FCR 是用于治疗慢性淋巴细胞白血病 （CLL） 的抗癌药物组合。FCR 是迄今为止在 CR 率、PFS 和 OS 方面为初治 CLL 患者提供最佳结果的方案。它包括我们在下面列出的药物：氟达拉滨（fludarabin）、环磷酰胺（sikelowfossfamide）、利妥昔单抗 （rituksimab）。
氟达拉滨是一种耐腺苷脱氨酶脱氨的氟化嘌呤核苷类似物，最初作为单一药物用于复发/难治性(R/R) CLL患者进行了研究，疗效为33-57% 。在先前未接受治疗的患者中，单药氟达拉滨的总缓解率(orr)高达70%。
为提高氟达拉滨单药治疗的反应率，并基于氟达拉滨与环磷酰胺协同作用的体外证据 [Yamauchi 等人，2001]，对两种药物合用 (FC) 的方案进行了 CLL 治疗测试，包括之前仅接受过氟达拉滨单药治疗的患者。共有 128 名 CLL 患者接受了不同的 FC 方案治疗。在进入研究时对氟达拉滨或烷化剂无耐药性的患者总体反应率为大于或等于80%。两种药物之间的协同作用得到进一步证明，即进入研究时对氟达拉滨有耐药性的患者在接受 FC 联合治疗后仍可获得 38% 的反应率。然而，完全缓解 (CR) 率仍然很低，未接受过治疗的患者为 35%。
FCR 方案最初由 MD Anderson 团队在 R/R CLL 患者的 II 期试验中进行了评估。该方案包括利妥昔单抗 375 mg/m2（第 1 周期第 1 天）和 500 mg/m2（第 2-6 周期第 1 天）；氟达拉滨 25 mg/m2/天和环磷酰胺 250 mg/m2/天，每周期给药 3 天。根据该试验的最终更新报告 ，在 280 名可评估疗效的患者中，30% 获得 CR，14% 获得结节性部分缓解 (nPR)，30% 获得部分缓解 (PR)，ORR 为 74%。与接受过 4 种或更多种先前疗法的患者相比，接受过 ?3 种先前疗法的患者 CR 和 PR 率明显更高（CR/nPR = 52% 对 4%，p < 0.0001）。先前接受过利妥昔单抗或氟达拉滨治疗（未与烷化剂联合使用）不会对缓解率产生负面影响（CR/nPR 62% 和 ORR 84%）；然而，接受过氟达拉滨和烷化剂联合治疗的患者表现出中等反应率（CR/nPR 42% 和 ORR 73%），对氟达拉滨耐药的患者的反应率明显低于之前对含氟达拉滨方案有反应的患者（CR/nPR = 8% 对 46%，p = 0.023）。达到 CR 的患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 60 个月，nPR 患者的中位无进展生存期为 38 个月（p = 0.076），达到 PR 患者的中位无进展生存期为 15 个月（p < 0.001）。存在高风险细胞遗传学异常（del 17p、del 11q、3 种或更多种细胞遗传学异常）的患者的 PFS 也较低。
随后，在 II 期临床试验中，对未曾接受过治疗的 CLL 患者评估了 FCR 方案。在本次试验中的 224 名患者中，CR 为 70%，ORR 为 95%。治疗前的特征与较低的 CR 概率显著相关（p < 0.05），包括晚期 Rai 和 Binet 分期、年龄较大、白细胞计数较高、血小板计数较低、血清 β2 微球蛋白水平较高、骨髓活检细胞数 >50% 以及脾肿大 > 左肋缘下 5 cm。总共 207 名患者的骨髓抽吸物通过流式细胞术评估残留疾病，其中 67% 的患者出现 <1% 的 CD5 和 CD19 共表达细胞，被视为“流式细胞术 CR”。该方案更常见的并发症是骨髓抑制和感染。该试验的最新结果显示，6 年总生存率和无失败生存率分别为 77% 和 51%，中位进展时间为 80 个月。
CLL8 III 期试验是第一项大型随机试验，旨在比较初治 CLL 患者中 FC 与 FCR 的疗效 [Hallek 等人 2010；Fischer 等人 2016]。以开放标签方式，817 名患者随机接受其中一种方案。该试验最近发布的更新结果显示，中位随访时间为 5.9 年，FCR 与 FC 的 PFS 分别为 56.8 个月和 32.9 个月（风险比 (HR)，0.59；95% 置信区间 (CI)，0.50–0.69，p < 0.001）。此外，OS 优势显著：FCR 组未达到 OS，而 FC 组为 86 个月（HR，0.68；95% CI，0.54–0.89，p = 0.001）。与该疗法相关的主要毒性是骨髓抑制（可能会延长）和感染并发症。
4. 什么药物与氟达拉滨相互作用？
药物相互作用可能会改变药物的作用方式或增加出现严重副作用的风险。本文件不包含所有可能的药物相互作用。保留您使用的所有产品（包括处方药/非处方药和草药产品）的清单，并与您的医生和药剂师分享。未经医生批准，请勿开始、停止或改变任何药物的剂量。
一些可能与该药物相互作用的产品包括：“血液稀释剂”（如华法林、依诺肝素）、活疫苗（如通过鼻子吸入的流感疫苗、口服伤寒/脊髓灰质炎疫苗）、喷司他丁、其他削弱免疫系统/增加感染风险的药物（如那他珠单抗、利妥昔单抗）、水杨酸盐/非甾体抗炎药（如阿司匹林、布洛芬、萘普生）。
仔细检查所有处方药和非处方药标签，因为许多标签含有止痛药/退烧药（非甾体抗炎药，如布洛芬、萘普生和阿司匹林），会增加出血风险。如果医生开具的处方用于预防心脏病发作或卒中，应继续服用低剂量阿司匹林（通常每天 81-162 毫克）。详情请咨询您的医生或药剂师。
5. 结论
关于氟达拉滨和环磷酰胺联合使用的研究表明，这一组合在治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）显示出显著的疗效。许多临床试验和研究结果支持其在提高缓解率、延长无进展生存期和整体生存率方面的优势。然而，这些研究也指出了联合治疗可能带来的副作用和风险。因此，在实际临床应用中，医生需要根据患者的具体情况，权衡利弊，制定最适合的治疗方案。未来，随着更多研究的开展和新疗法的出现，氟达拉滨和环磷酰胺联合使用的潜力将得到进一步挖掘，为患者带来更多的希望和选择。
参考：
[1]https://go.drugbank.com/drugs/DB01073
[2]https://go.drugbank.com/drugs/DB00531
[3]https://link.springer.com/article/10.1007/s12185-022-03488-5
[4]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5305006/
[5]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK304336/
[6]https://www.webmd.com/drugs/2/drug-8784/fludarabine-intravenous/details
[7]https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/treatment/drugs/fcr
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