如何合成(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃？ ¹

在化学合成领域中，合成(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃的方法具有一定的研究和探讨意义。

简述：(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃，英文名称：(3S)-3-[4-[(5-bromo-2-chlorophenyl)methyl]phenoxy]oxolane，CAS：915095-89-5，分子式：C17H16BrClO2，外观与性状：白色固体。(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃是依帕列净中间体。依帕列净是由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同开发的一种2 型钠葡萄糖协同转运蛋白(SGLT-2，sodium-de-pendent glucose cotransporter 2) 抑制剂。

合成：

以 5-溴-2-氯苯甲酸为原料，经酰氯化、傅克酰化反应、亲核取代、还原得中间体(S)-4-溴-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯。具体操作如下：

（1）(5-溴-2-氯-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮(5)的合成

100mL三颈瓶内加入3(10.0g，42.47mmol)，CH2Cl2(50mL)及0.1mLDMF，搅拌。冷却至10℃，加入草酰氯(4.3mL，50.96mmol)，滴加三乙胺(5.9mL)。加毕，升温至20℃，搅拌2.0h，TLC检测，反应毕，过滤，滤液减压浓缩至干，呈淡黄色固体。加入CH2Cl2(40mL)，搅拌，冷却至0℃，加入氟苯(6.0mL，63.7mmol)，分批加入AlCl3(6.2g，46.50mmol)。加毕，升温至40℃，搅拌5h，TLC检测，反应毕，降温至5℃，加水(60mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(40mL×2)洗涤。有机相减压浓缩至干，浓缩液加乙醇和水(100mL，1∶3)，搅拌，大量固体析出后，冰水浴冷却1.0h，过滤，减压干燥，得白色至类白色结晶产品12.7g(收率95.3%)。

（2）(5-溴-2-氯-苯基)-(4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基-苯基)-甲酮(7)的合成

将5（20.0克，63.79毫摩尔）和6（6.2克，70.17毫摩尔）依次加入250毫升三颈瓶中的THF（60毫升），并搅拌。冷却至5摄氏度后，滴加叔丁醇钾（10.0克，89.30毫摩尔）的THF（90毫升）溶液。升温至15摄氏度，搅拌反应液1.0小时。通过薄层色谱（TLC）检测，反应结束后加入水（60毫升）和甲基叔丁基醚（40毫升），搅拌并分层。将有机相用饱和氯化钠溶液（80毫升×2）洗涤。经过减压浓缩有机相后，加入乙醇和水（135毫升，2∶1），搅拌至大量固体析出，随后在冰水浴中冷却2.0小时，过滤，减压干燥固体产物，得到21.0克产物（收率：86.7%）。

（3）(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃(8)的合成

于250mL三颈瓶中加入7(20g，52.68mmol)和乙腈(100mL)，搅拌，冷却。温度低于5℃时滴加BF3·Et2O(7.5mL)，滴加毕，搅拌10min，再滴加三乙基甲硅烷(25.0mL，158.03mmol)，滴加毕，将该溶液升温至25℃搅拌10h，TLC检测。反应完毕后，过滤，滤液于5℃下加入1.5mol·L－1NaOH溶液(120mL)，搅拌，分层。减压浓缩有机相至干，加入甲基叔丁基醚(100mL)溶解固体后，用0.1mol·L－1的NaOH(96mL)、水(80mL)依次洗涤有机相。有机相减压浓缩，加入甲苯和乙醇(180mL，1∶8)至浓缩物，搅拌。大量固体析出后，冰水冷却2.0h，过滤，固体减压干燥，得产品18.1g(收率:93.5%)。

参考文献：

[1]石克金,陈林,李江红等.依帕列净的合成工艺研究[J].化学研究与应用,2016,28(11):1617-1621.