在这篇文章中，我们将详细介绍有效的合成路线，用于制备4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮。这些合成方法对于该化合物的合成以及相关领域的研究和应用具有重要意义。
简述：4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮，英文名称：4-(4-Aminophenyl)morpholin-3-one，CAS：438056-69-0，分子式：C10H12N2O2。4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮是合成新型抗凝剂利伐沙班的关键中间体，还是用于制备各种基于吗啡啉的药物的试剂。
1. 传统合成：
文献报道4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成路线较多,其中能够工业化或具有工业应用价值的主要有以下几条路线：
（1）Werner等于2004年在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters上 发表的文章 Chlorothiophenecarboxamides as P1surrogates of inhibitors of blood coagulation factor Xa中介绍的N-(2-氯乙氧基)乙酰基对硝基苯胺在碳酸钾作用下成环生成4-(4-硝基 苯基)-3-吗啉酮,然后经钯碳还原生成目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。此方法整体上采用的是分子内成环,反应步骤较少,只有两步反应,反应过程较简单条件较温和,终产率较高。
（2）托马斯等于2004年在题名为制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法的文献公开的方法，该路线2-苯胺基乙醇与氯乙酰氯经一步反应成环,生成4-苯基-3-吗啉 酮,然后经硝化反应生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮,最后经钯碳还原生成目 标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。该方法反应所需原料易得,反应所需条件 较温和,但反应中氯乙酰氯用量太大,三废污染严重。
（3）D.多尔施等于2004年在题名为N-芳基吗啉酮的制备方法的文献中报道了该方法,5-氯-2,3-二氢-1,4-二氢杂环己二烯与4-硝基苯胺在温度为80℃反应,得2-(2-氯乙氧基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺,然后在碳酸钾存在条件下环和生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮。此路线反应步骤有两步,产率较高,但是所涉及的原料同样价格较高。
2. 合成优化：
贾云灿等人改进利伐沙班关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗琳酮的合成方法。经与溴苯偶联、硝化、还原快速合成4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。在溶剂二氧六环回流温度下对反应时间进行选择，选定最佳反应时间为2h，收率达到64.8%。该合成方法具有步骤少，绿色环保，具有良好工业前景等优点。具体步骤如下：
（1）3-吗啉酮的合成(4)
在0～5℃的温度内，向500mL三颈瓶有氢化钠(8.8g，0.22mol，60%)的无水二氧六环(150mL)溶液中滴入乙醇胺(12.2g，0.2mol)，然后加热至110℃回流15～20min，冷却至0～5℃，缓慢滴加氯乙酸乙酯 (26.9g，0.22mol)，升温至回流反应1.5h。反应液冷却后过滤浓缩，乙酸乙酯100mL重结晶得到白色固体12.4g，收率为 61.32%。mp:104～106℃。
（2）4-苯基-3-吗啉酮的合成(3)
在有氮气保护的500mL的三颈瓶中投入3-吗啉酮(10.2g，0.1mol)，溴苯(17.2g，0.11mol)，无水碳酸钾(27.7g，0.2mol)，碘化亚铜(1.9g，10mmol)，(±)-1，2-环己二胺(0.57g，5mmol)和无水二氧六环250mL，加热至回流搅拌8h。反应完全后冷却过滤浓缩，加入200mL水后用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后用乙酸乙酯和石油醚混合液(1∶6)结晶，得到白色固体14.8g，收率为 83.5%。mp:112～114℃。
（3）4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮的合成(2)
在250mL反应瓶中加入化合物3(8.9g，0.05mol)和40mL浓硫酸(98%)，缓慢滴入20mL浓硝酸(65%)，在常温下搅拌反应1h，反应完全后向反应也缓慢加入200mL冰水，用乙酸乙酯反复萃取，干燥后浓缩得到黄色固体9.8g，收率为88.3%.mp:151～ 153℃。
（4）4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成(1)
将化合物2 (6.7g，0.03mol)加入500mL三颈瓶中，并依次加入还原铁粉 (8.4g，0.15mol)、氯化铵(16g，0.3mol)、甲醇溶液200mL、水 40mL，加热升温至65℃搅拌反应1h，反应完全后冷却过滤，浓缩滤液，得到白色固体5.3g，收率为92%，mp:173- 175℃。
参考文献：
[1]贾云灿,蒲俊勇. 利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成 [J]. 海峡药学, 2019, 31 (02): 67-68.
[2]熊刚,冯菊红,李云龙等. 利伐沙班关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成工艺改进 [J]. 化学与生物工程, 2017, 34 (05): 50-52+70.
[3]李亮, 一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法及其中间体. 湖北省, 湖北迅达药业股份有限公司, 2016-09-14.
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