如何制备N-乙酰基-D-亮氨酸? ¹

背景及概述

N-乙酰基-D-亮氨酸是一种亲水性氨基酸，常温下呈白色结晶或结晶性粉末。它被广泛用于治疗眩晕，并且能够明显促进前庭损伤后动物的运动平衡能力的恢复。

制备方法

我们可以使用异戊醛和N-甲基吡咯烷酮作为起始物料来制备N-乙酰基亮氨酸，然后通过拆分反应得到N-乙酰基-D-亮氨酸。具体的反应过程如下图所示：

图1 N-乙酰基-D-亮氨酸的合成反应式

N-乙酰基亮氨酸的合成

首先，在反应釜中加入86g(0.1mol)异戊醛和5.9 g(0.1mol)乙酰胺的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液(1mol/L，100mL)。然后加入催化剂PdCl2/PPh3、助催化剂LiBr与H2SO4，并在一定温度下反应18小时。接着，通过高真空除去挥发性组分，将剩余物溶于100mL饱和NaHCO3溶液中。将混合物过滤，并用氯仿和乙酸乙酯洗涤。将水相用40%的磷酸调节至pH=2后，用乙酸乙酯萃取4次，每次100 mL。合并有机相，用无水硫酸镁干燥。最后，在真空蒸发溶剂后，得到白色粉末N-乙酰亮氨酸。

光学纯亮氨酸的制备

从上述实验中获得的N-乙酰亮氨酸经酶的对映选择性水解生成N-乙酰基-D-亮氨酸。具体操作如下：首先，将10.0g的N-乙酰亮氨酸溶解于25mL的0.1g/mL NaOH 水溶液中。然后加入16.5mg的CoCl2·6H2O，并用2mol/L的HCl调节溶液的pH值至7.7~7.9。接着加热到37~40℃，再加入AA酶或PKA酶，反应温度在37~40℃，反应时间24~72小时不等。使用PKA酶时，反应必须在N2气氛中进行，且溶液的pH值必须不间断地检测控制在7.8~7.9。水解反应结束后，将混合物继续在0~5℃搅拌1小时，产生的白色沉淀经过滤、真空干燥即可得到产物L-亮氨酸。

剩余的水溶液用6mol/L的HCl调节到pH值为1，然后用100mL 乙酸乙酯萃取四次，合并有机相，无水MgSO4干燥，最后在真空减压下蒸发溶剂，得到白色粉末N-乙酰基-D-亮氨酸。

参考文献

[1]Li, Xun; Branum, Shawn; Russell, Ronald K.; Jiang, Weiqin; Sui, Zhihua Organic Process Research and Development, 2005 , vol. 9, # 5 p. 640 - 645