如何制备阿哌沙班吡啶酮杂质? ¹

5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮是阿哌沙班的一种杂质。阿哌沙班是一种口服的选择性活化X因子抑制剂，用于预防和治疗血栓。本文介绍了阿哌沙班吡啶酮杂质的制备方法。

阿哌沙班的合成过程中，化合物SM-1和化合物SM-2反应生成关键中间体APSB-1，随后与化合物SM-3反应生成中间体APSB-2，最后用甲酰胺进行氨解得到阿哌沙班。在制备APSB-1的过程中，APSB-1结构中的二氢吡啶酮环容易氧化脱氢产生吡啶酮杂质。因此，对阿哌沙班吡啶酮杂质的研究非常必要。

制备方法

阿哌沙班吡啶酮杂质的制备步骤如下：

将150mL二氯甲烷、1.6g三乙胺和3.5g原料SM-1加入250mL四口反应瓶中。在冰浴下滴加2.4g原料SM-2，保温搅拌1小时。随后加入4.5g乙醇钠固体，继续保温搅拌2小时。加入饮用水100mL，搅拌30分钟后分层。用二氯甲烷萃取上层水液，得到APSB-1固体。

将APSB-1固体与2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌反应，回流24小时后得到中间体APSB-2。最后经过柱层析分离纯化，得到阿哌沙班吡啶酮杂质。

制备得到的阿哌沙班吡啶酮杂质的纯度为99.02％。其质谱图和核磁共振图也符合预期结果。

主要参考资料

[1] CN201910733938.7一种阿哌沙班吡啶酮杂质的制备方法