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拉氧头孢的特点及制备方法? 1

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概述[1]

拉氧头孢是一种半合成的氧头孢烯类抗生素,具有与第三代头孢菌素相近的抗菌性能。它对多种革兰阴性菌有良好的抗菌作用,如大肠杆菌、流感杆菌、克雷白杆菌等。此外,拉氧头孢对厌氧菌也有良好的抗菌作用。由于其耐β-内酰胺酶的性能强,微生物对该药物很少产生耐药性。临床上常用的是拉氧头孢的钠盐,它是一种白色或类白色的结晶性粉末。制备无菌拉氧头孢原料药通常需要经过溶配、无菌过滤、结晶、固液分离、干燥、粉碎和分装等过程。

作用机制[1]

拉氧头孢是一种半合成的氧头孢烯类抗生素,其作用机制是通过抑制细菌细胞壁的生物合成来发挥杀菌作用。与第一、二代头孢菌素相比,拉氧头孢的抗菌谱更广,对β-内酰胺酶高度稳定,因此对耐青霉酶的菌株或耐第一、二代头孢菌素的一些革兰阴性菌也具有抗菌作用。

母核制备[2]

一种制备拉氧头孢母核的方法包括以下步骤:

(1) 向反应容器中加入氧头孢烯母核和二甲基甲酰胺,搅拌至氧头孢烯母核完全溶解;

(2) 在氧头孢烯母核完全溶解后,向反应料液中加入1-甲基-5-巯基四氮唑,控制反应温度在0~20℃,搅拌反应料液,反应时间为1.5~5小时;

(3) 反应完成后,向反应料液中加入结晶溶剂1,搅拌反应料液,结晶时间为0.5~3小时,然后过滤并用淋洗溶剂洗涤结晶物,最后烘干得到产物(6R,7R)-7-[(4-甲基苯甲酰)胺基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基硫)甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(001);

(4) 将(001)与有机溶剂混合并搅拌,完全溶解后,向反应料液中加入附酸剂和五氯化磷,控制反应温度在0~25℃,反应时间为1~3小时;

(5) 反应完成后,向反应料液中加入甲醇,生成产物(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基硫)甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(002),(002)溶解于反应料液中;

(6) 反应完成后,向反应料液中通入氯气,控制温度在-30~-70℃,搅拌反应料液,反应时间为0.5~3小时;

(7) 反应完成后,向反应料液中滴加质量分数为10%的甲醇锂,反应时间为0.5~3小时;

(8) 反应完成后,向反应料液中加入淬灭剂和还原剂,控制反应温度在0~25℃,搅拌反应料液,反应时间为0.5~2小时;

(9) 反应完成后,反应料液静置分层,取二氯甲烷相,向二氯甲烷相中加入纯化水并搅拌,反应时间为0.5~3小时,然后静置分层,得到二氯甲烷相,将二氯甲烷相负压浓缩,加入结晶溶剂2,结晶后过滤得到结晶物;

(10) 将步骤(9)中的结晶物烘干,得到最终产物拉氧头孢母核。

主要参考资料

[1] CN201310148554.1在垂直物流系统中溶媒结晶生产无菌拉氧头孢的方法

[2] [中国发明] CN201910325905.9 一种拉氧头孢母核的制备方法

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