如何制备(R)-(+)-3-甲基琥珀酸单甲酯? ¹

背景及概述^[1]

(R)-(+)-3-甲基琥珀酸单甲酯是一种有机中间体，可以通过选择性还原2-亚甲基琥珀酸-4-单甲酯来制备，还原剂可选自(RophosARhCOD)CF₃SO₃。

制备^[1-2]

有报道的制备方法一

在保护气体下，将预制催化剂(RophosARhCOD)CF₃SO₃ (133mg, 0.182mmol)引入含有21ml甲醇的4升Pfaudler高压釜中，并加入溶解在704ml甲醇中的2-亚甲基琥珀酸-4-单甲酯底物(526g, 3.65mol)。然后在40℃和5巴氢气下进行氢化反应。经过4小时的反应，底物完全转化(通过1H-NMR，500MHz进行验证)。产物(R)-(+)-3-甲基琥珀酸单甲酯的对映过量＞98％(通过气相色谱法进行测定)。反应的s/c比率为20,000∶1。

有报道的制备方法二

在10mL的Schlenk反应瓶中取(S)-3a(56mg, 0.085mmol)、[Ir(COD)Cl]₂(32mg, 0.047mmol)和NaBArF(100mg, 0.107mmol)，加入新蒸的二氯甲烷(2mL)，在45℃下加热搅拌反应2小时，通过TLC检测反应情况，当配体完全络合后停止加热，让体系自然降至室温。经过旋转蒸发脱溶和柱层析，得到产物5a(142mg, 91％)，为桔黄色泡沫状固体。

在手套箱中取催化剂(S)-5a(0.9mg, 0.0005mmol)、2-亚甲基琥珀酸-4-单甲酯(0.5mmol)、碳酸铯(82mg, 0.25mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后用注射器加入甲醇(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，通过加压-放气的操作(3-5次)置换为氢气氛围，最后设定氢气压力为0.6MPa，45℃搅拌至压力停止下降。停止搅拌后，放出氢气，旋蒸浓缩反应体系，以3N盐酸水溶液调节体系pH＜3，用乙醚(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物。通过该方法制备(R)-(+)-3-甲基琥珀酸单甲酯收率为99%。

参考文献

[1] [中国发明] CN201680080916.X 新的工艺和中间体

[2][中国发明,中国发明授权]CN201110252000.7螺环苄胺-膦和制备方法及其应用