如同许多其他领域一样，合成领域的实践活动也因计算机的应用而发生了深刻的转变。20世纪的化学家、材料科学家和制药化学家们研发出了各种计算机辅助的分子设计方法，所设计的分子可以具有医学、磁力学、光学或电子学的性能。而这些分子设计方法统称为“合理分子设计”技术，它与过去采用的经验性的更加偶然性的合成过程形成鲜明对比。今天的化学家们可以选择的计算程序范围很广，这些计算程序通常采用计算机计算、组合和随机化等方式来进行分子设计。
“二战”后出现了采用数字计算来研究量子理论的计算化学，它利用研发出来的机器进行密码破解并支持原子弹研究。计算化学开始时是只接近于物理学的基础研究。研究者们的目的是从头开始构建化学物质，从最根本的原子信息和物理学的基础规则开始，利用计算机来计算什么样的化学物质是可能存在的。计算化学采取的是自下而上的方法，从这个方面看，它的原始形式接近于纳米技术。计算机也被运用于与工业过程相关的大型系统的分子力学模型。在20世纪70年代早期，塞勒斯·利文撒尔基于麻省理工学院的多路存取计算机程序所得到的X射线晶体学数据研发出一种数字模拟化学行为的技术。这种方法通过在计算机上模拟化学行为来找出潜在化合物的合成可操作性，从而避免了合成成本的浪费。他对三种不同因素进行了探案：热力学性质、电子学性质和分子的空间构型。例如，通过观察一个化合物的三维旋转结构模型，研究人员可以预测出一个小分子可能与一个蛋白质发生怎样的相互作用。研究者们没有仅限于使用分子模型图来观察这些虚拟的分子，并且还研发出对这些分子进行操控的方法。
组合化学也属于一种计算机辅助方法，它是在化学和制药工业中研发起来的，是建造和鉴别潜在有用物质的廉价方式。组合化学法是反应一系列起始原料以生成所有可能的组合物然后再确定哪一些产物是感兴趣的。在组合化学中，计算机的应用不是为了避免实际操作“脏乱的”合成反应，也不是为了像计算化学一样计算分子的生成，组合化学过程开始于制备一系列组成不同的相关化合物，目的是快速小量制备出这些化合物。一旦找到一条普适简单的合成路线并进行优化后，则几千个化合物可以通过这条路线合成出来，然后进行特定用途、性能的筛选。这种思路的宗旨是获得与识别的各个靶蛋白相匹配的各种分子“库”，从而实现最大可能多样性而不会有任何冗余。然后在计算机运行“演化算法”辅助下，研究者们能够选择出最符合生理目标或者其他目标的分子结构。因此，这是一个把经验性实验结果——通常来自自动化过程——与计算机技术相结合的过程。
组合化学也可以认为是一种形式的“合理”设计，它借助组合数学规则和计算程序筛选的运用，希望淘汰仅仅依靠机缘巧合的常规筛选方法。然而，一些化学家会认为，组合化学是卑劣的物质制造方法，皮埃尔·拉斯洛（Pierre Laszb）甚至提到”组合化学是低能拙劣的科学研究“。在拉斯洛看来，组合化学简直可以说是对科学化学的“性变态”行为，可悲到只有一个目标，即化合物的增殖。
但是，组合化学不只是一个康价和快速的希望制备出可以用作药物或者其他某种商业用途的分子制备方法。某种程度上它也是一种类似于18世纪制作出亲和力表的化学家们的探索性的化学实践方法。这些化学家们操作了好几百个反应才把亲和力表整理出来，因而再一次说明了化学的“自然历史”传统。的确，这些亲和力表类似于现代的参考文献，分子库可以说是现代版的自然历史典藏，里面通常包含药典中描述的化合物以及许多其他或多或少属于外来的物种。
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