如何制备3,3-二氟环丁醇? ¹

背景及概述^[1]

3,3-二氟环丁醇是一种有机中间体，可通过不同的方法制备，例如使用3-(苄氧基)-1-环丁酮或3-(叔丁氧基)-1-环丁酮氟代后脱保护。此外，还可以通过氧化反应制备3,3-二氟环丁酮。

制备方法A^[1]

在0℃下，将吗啉-4-基三氟化硫（Morph-DAST，31.4g，0.179mol）加入搅拌的酮33（20.0g，0.140mol）的CH₂Cl₂（200mL）溶液中，反应3天。将反应混合物倒入饱和NaHCO₃水溶液（200mL）并用CH₂Cl₂进行萃取。将有机萃取物用Na₂SO₄干燥，然后进行真空蒸发，得到粗产物35。将产物35溶于二恶烷（160mL）和10％HCl的二恶烷溶液（16ml）中，加热过夜后用CH₂Cl₂稀释，经Na₂SO₄干燥，并进行真空分馏。产量为7.97g，为淡黄色液体，沸点为84-86℃/300mmHg。

HNMR(500MHz,CDCl₃):δ=4.33(dquin,J=13.1,7.3Hz,1H),2.90(tt,J=12.6,6.7Hz,2H),2.52(qd,J=15.6,5.7Hz,2H),2.40(brs,1H).

13CNMR(125MHz,CDCl₃):δ=117.9(dd,J=283,269Hz),57.1(dd,J=18.8,6.7Hz),45.4(dd,J=23.2,21.1Hz).

19FNMR(376MHz,CDCl₃):δ=–84.7(d,J=200Hz),–98.7(d,J=200Hz).

GCMS(EI):m/z=71[M-H₂O-F]⁺,43[C2H3O]⁺.

Anal.CalcdforC4H6F2O:C,44.45;H,5.60.Found:C,44.31;H,5.20.

制备方法B^[1]

在0℃下，将34（9.80g，55.7mmol）在CH₂Cl₂（100mL）中的搅拌溶液中缓慢加入Morph-DAST（15.4g，88.0mol）。将反应混合物升至室温，搅拌3天后倒入饱和碳酸氢钠水溶液（300mL）中，并用CH₂Cl₂进行萃取。将有机萃取液用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到粗产物36。将产物36溶解在MeOH（30mL）中，在氩气气氛下加入10％Pd/C（1.30g），并在室温下用H₂（1atm）氢化过夜。滤出催化剂，并进行真空分馏，产量为3.37g。

应用^[1]

3,3-二氟环丁醇可用于制备3,3-二氟环丁酮。具体方法是将3,3-二氟环丁醇（1.66 g，15.6 mmol）加入PCC（4.37g，20.2mmol）在CH₂Cl₂（30mL）的悬浮液中，室温下搅拌过夜后加入Et₂O（60mL），通过硅胶垫除去铬盐。将滤液在大气压下进行分馏，得到3,3-二氟环丁酮，产率为0.632g（39％），为无色液体，沸点为87-90℃/1大气压。

主要参考资料

[1]MelnykovKP,GranatDS,VolochnyukDM,etal.MultigramSynthesisofC4/C53,3-Difluorocyclobutyl-SubstitutedBuildingBlocks[J].Synthesis,2018,50(24):4949-4957.