本文将探讨合成和拆分N-甲基-2-羟乙基吡咯烷的方法，旨在为相关研究人员提供参考依据。
背景：N-甲基-2-羟乙基吡咯烷是合成氯马斯汀的重要中间体。氯马斯汀是第二代H1受体拮抗剂,具有极强的H1受体拮抗作用,临床上主要用于过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹及其他接触性皮肤病的治疗
1.合成：
邱志刚及其团队提出了一种N-甲基-2-羟乙基吡咯烷的合成方法，包括以下步骤：(1)在反应釜中加入硫酸二甲酯和N-甲基吡咯烷酮，进行反应；(2)冷却后滴加乙醇钠的乙醇溶液，滴毕后继续滴加氰乙酸乙酯，反应后过滤得到中间体(I)；(3)将中间体(I)、催化剂和高沸点有机溶剂加入反应釜，升温并分馏，反应后过滤并回收丙二醇，经减压精馏得到中间体(II)；(4)将中间体(II)、催化剂和溶剂加入高压釜，先用氮气置换后用氢气置换，通入氢气进行反应，冷却后放空，过滤，蒸发水分，再经减压精馏即可得到产物。该合成方法原料价格低廉、易得，合成路径短，反应条件温和，生产成本相对较低，总收率也较高。
2. N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷的拆分方法
依次包括以下步骤：①将100重量份的手性拆分试剂溶于35?55重量份的溶剂A中，得溶液Ⅰ；②将N?甲基?2?（2?羟乙基）吡咯烷的消旋物，溶于7?10倍重量的溶剂B中，得溶液Ⅱ；③将溶液Ⅱ慢慢倒入缓慢搅拌的溶液Ⅰ中，得浑浊液Ⅲ；④浑浊液Ⅲ室温放置1?3小时，再在?5～0℃下析晶4～8小时；⑤过滤，滤饼用混合溶剂泡洗，抽干；⑥滤饼投入水中，用碱调节pH≥13，加入溶剂C萃取3次以上；⑦有机层合并，加入干燥剂干燥；⑧抽滤，滤液蒸除溶剂，得R?（+）?N?甲基?2?（2?羟乙基）吡咯烷。
将N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷采用手性拆分试剂进行拆分，得到R-（+）-N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷。该拆分方法得到的R-（+）-N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷的收率可达40%，收率稳定、光学纯度高、操作简便、实用性强、易于工业化生产，拆分产物应用于合成富马酸氯马斯汀，可直接得到光学纯度较高的最终所需的手性药物，生产成本低、收率高。
参考文献：
[1]黄贤琦;刘善奎;李景华;李冠勇;王瑜真;卫红.复方氯马斯汀霜治疗过敏性皮肤病的随机对照研究[J].中国新药杂志,2001,(01):48-50.
[2] 余立新,邹志琛. N-甲基-2-(β-羟乙基)吡咯烷的合成方法研究[J]. 合成化学,2000,8(2):93-95,99. DOI:10.3969/j.issn.1005-1511.2000.02.001.
[3] 刘怀振. N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷的拆分方法及应用:CN201310330986.4[P]. 2013-11-13.
[4] 江苏恒祥化工有限责任公司. N-甲基-2-羟乙基吡咯烷的合成方法:CN200910266176.0[P]. 2010-06-16.
1
