如何制备2-氯-3-硝基-4-甲氧基吡啶? ¹

2-氯-3-硝基-4-甲氧基吡啶是一种常用的医药合成中间体，可以通过2，4-二氯-3-硝基吡啶和NaOMe的反应制备。这种化合物可以用于制备另一个医药中间体1-环己基-4-（4-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基）-哌嗪。

制备方法

在低于0℃的条件下，将2，4-二氯-3-硝基吡啶（2.23g，11.21mmol）溶解于溶剂中，然后逐步加入NaOMe（0.91g，16.81mmol）。在室温下搅拌2小时后，再加入NaOMe（182mg，3.36mmol），并继续搅拌4小时。将反应混合物进行真空浓缩，然后用二氯甲烷稀释，用饱和的氯化铵水溶液洗涤，再用水洗涤，最后用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到粗品2-氯-3-硝基-4-甲氧基吡啶。该产物为米黄色固体，收率为93％（2.12g，10.51mmol）。HPLC：AtRet＝4.53分钟；m/z（M+H）+。LC-MS：m/z187.0[M-H]+。

应用领域

2-氯-3-硝基-4-甲氧基吡啶可用于制备医药中间体1-环己基-4-（4-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基）-哌嗪。具体方法是在0℃下，将2-氯-3-硝基-4-甲氧基吡啶（4.25mmol）的乙腈（20mL）溶液中依次加入K₂CO₃（1.76g，12.76mmol）和1-环己基-哌嗪（787mg，4.68mmol），然后去除冰浴，将橙色悬浮液在室温下搅拌过夜，滤去无机盐并用THF洗涤几次，将滤液进行真空浓缩，最后用硅胶柱色谱分离（使用DCM∶EtOAc＝100∶0至0∶100的梯度洗脱），得到1-环己基-4-（4-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基）-哌嗪（1.04g，3.21mmol，59.6％），为黄色固体。HPLC：AtRet＝4.02分钟；m/z（MH+），LC-MS：m/z321.2。

参考文献

[1] WO2012176123 - 3 - IMIDAZOLYL- INDOLES FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES