本研究旨在探讨合成与应用4-N-Boc-氨基环己酮的方法，希望通过这项研究为相关领域的合成化学和应用研究提供新的思路和实验支持。
背景：4-N-Boc-氨基环己酮是制备医药的一种重要的中间体。很多文献和专利都涉及到该化合物的合成方法。目前采用的主要合成方法为：采用4-氨基环己醇为原料，在三乙胺作用下经Boc酸酐保护后得到4-N-Boc-氨基环己醇，再经过KMnO4氧化得到4-N-Boc-氨基环己酮。以上方法存在操作复杂，污染较大等缺陷。
1. 合成：
由4-氨基环己醇盐酸盐反应生成4-N-Boc-氨基环己醇，再进一步反应生成4-N-Boc-氨基环己酮。具体步骤如下：
（1）4-N-Boc-氨基环己醇的合成
将30 g 4-氨基环己醇盐酸盐加入到500 ml单口烧瓶中，加入200 ml二氯甲烷，安置于磁力搅拌器上搅拌，随后再加入50 g 聚胍，开始缓慢滴加Boc酸酐，滴加时间大约30 min。 滴加完成后，在室温下搅拌反应18 h。反应完成后，将混合液进行过滤除去固体，将得到的滤液水洗（100 ml×2），然后用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去二氯甲烷后得到白色固体4-N-Boc-氨基环己醇。
（2）4-N-Boc-氨基环己酮的合成
将21.5 g 4-N-Boc-氨基环己醇加入到烧杯中，加入100 ml二氯甲烷搅拌 溶解，然后将其溶液加入到次氯酸钠溶液中，随后加入 0.5 g TEMPO，缓慢滴加冰醋酸，控制温度在20℃以下，搅拌反应1 h，检测没有原料，停止反应。分液，其中水溶液再用二氯甲烷（50 ml×2）萃取，合并有机层，水洗（100 ml×2），用无水硫酸钠干燥后再用旋转蒸发仪除去二氯甲烷后得到4-N-Boc-氨基环己酮。
2. 应用：合成卡利拉嗪关键中间体
反式-2-（4-N-Boc-氨基亚环己基）乙醇可作为非典型抗精神病药卡利拉嗪的关键中间体。卡利拉嗪是一种强效的多巴胺D3/D2受体的部分激动剂。该药是由美国 Allergan和匈牙利的Gedeon Richter制药公司共同研发第三代抗精神病新药，于2015年9月17 日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。
以4-N-Boc-氨基环己酮（2）和磷酰基乙酸三乙酯为原料，经Wittig Horner反应得到2-（4-N-Boc-氨基亚环己基）乙 酸乙酯（3），再经还原酯基得到2-（4-N-Boc-氨基亚环己基）乙醇（4），并还原碳碳双键得到2-（4-N-Boc-氨基环己基）乙醇（5），最后经色谱柱层析手性分离得到反式-2-（4-N-Boc-氨基亚环己基）乙醇（1）。合成路线如下：
其中，2-（4-N-Boc-氨基亚环己基）乙酸乙酯（3）以4-N-Boc-氨基环己酮为原料合成，具体步骤如下：
在100 mL三口瓶内加入氢化钠（450.1 mg，18.8 mmol），加入干燥的四氢呋喃20 mL。用2 mL 针筒抽取磷酰基乙酸三乙酯（1.4 mL，7.1 mmol）在冰浴下缓慢滴入三口瓶内。称取4-N-Boc-氨基环己酮（1000 mg，4.7 mmol）溶于干燥的四氢呋喃，并用针筒快速抽取溶解好的4-N-Boc-氨基环己酮于冰浴下缓慢滴入三口瓶内，继续反应并利用TLC监测反应至完全。在冰浴条件下用10 mL水淬灭过量的氢化钠。分液，水层用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得化合物3的粗产物经乙醇/水重结晶得白色固体粉末1145 mg，收率86%。
参考文献：
[1]刘竺云,姜学芒,厉彦翔等. 卡利拉嗪关键中间体的合成工艺研究 [J]. 浙江化工, 2018, 49 (02): 12-16.
[2]胡为丽. 4-N-Boc-氨基环己酮的制备 [J]. 中国石油和化工标准与质量, 2017, 37 (11): 103-104.
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