如何制备(4-氯苯基)乙醛酸并应用于治疗与KIT和PDGFR相关的病症? ¹

背景及概述^[1]

在医药领域中，(4-氯苯基)乙醛酸是一种重要的中间体化合物。它可以通过氯苯和2-氯-2-氧代乙酸乙酯的两步反应制备得到。该化合物可用于合成一种用于治疗与KIT和PDGFR相关的病症的化合物。

制备^[1]

步骤1：合成2-(4-氯苯基)-2-氧代乙酸乙酯

首先，在二氯甲烷（DCM）中，将氯苯（10mL，100.0mmol）和2-氯-2-氧代乙酸乙酯（17mL，146.0mmol）的混合溶液缓慢加入三氯化铝（25.5g，192.0mmol）中，反应温度保持在0℃。反应完成后，将反应物升温至室温并继续搅拌12小时。然后，用乙酸乙酯（EtOAc）（500mL）稀释反应物，用水（300mL）和盐水（300mL）洗涤。分离有机层，经过硫酸钠（Na₂SO₄）干燥、过滤和浓缩。最后，通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈轻油状的目标化合物（14g，67％）。质谱（ES+）C10H9ClO3的理论值为212、214，实测值为213、215[M+H]⁺。

步骤2：合成(4-氯苯基)乙醛酸

将2-(4-氯苯基)-2-氧代乙酸乙酯（4.0g，18.9mmol）和氢氧化锂（1.98g，47.1mmol）在THF:MeOH:H₂O（76mL，体积比为10:6:3）的混合物中搅拌3小时。然后，用浓盐酸中和至pH值为2-3。将生成的白色沉淀经过过滤收集，用水洗涤三次，然后真空干燥，得到白色固体的(4-氯苯基)乙醛酸（3.0g，86％）。质谱（ES+）C8H5ClO3的理论值为184、186，实测值为185、187[M+H]⁺。

应用^[1]

根据CN201680052913.5的报告，(4-氯苯基)乙醛酸可用于合成上述化合物2-(4-氯苯基)-2-羟基-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)乙酰胺，该化合物可用于治疗肥大细胞增多症、GIST和AML等疾病。这类化合物可用于治疗与异常KIT活性相关的人类或非人类疾病，如系统性肥大细胞增多症、GIST（胃肠道间质瘤）、AML（急性髓性白血病）、黑色素瘤、精原细胞瘤、颅内生殖细胞肿瘤和纵隔B细胞淋巴瘤。

参考文献

[1] [中国发明] CN201680052913.5 可用于治疗与KIT和PDGFR相关的病症的化合物