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如何合成琥珀酸索非那新的重要中间体3-奎宁环酮? 1

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琥珀酸索非那新是一种选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂,用于治疗膀胱过度活动症的尿急和尿频症状。它能够选择性松弛膀胱逼尿肌,减少全身不良反应。

3-奎宁环酮是合成琥珀酸索非那新的重要中间体,也是其他药物的重要中间体。研究3-奎宁环酮的合成方法可以提高以上药物的产率并降低生产成本。

3-QUINUCLIDINONE.png

合成方法的改进

目前,3-奎宁环酮的合成主要有以下几种方法:

1. 通过4-乙烯基吡啶经氧化、还原、闭环和氧化等反应制得3-奎宁环酮。但该方法的环合反应条件苛刻,收率低,不易放大生产。

2. 通过4-吡啶甲酸经酯化、烷基化、还原和缩合等反应得到3-奎宁环酮。但酯化反应需要大量浓硫酸催化,污染严重,氢化反应需要高压,总收率较低。

3. 通过4-哌啶甲酸经酯化和缩合反应得到3-奎宁环酮。该方法的收率较高,但后处理较复杂。

然而,现有的合成方法中,Dieckmann反应的后处理较为复杂,影响产物纯度。因此,CN103113366A提供了一种改进的3-奎宁环酮制备方法。

该方法包括以下步骤:

A)将1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低级碱金属醇盐、醇与有机溶剂混合,加热反应,加入酸溶液萃取后,得到酮酯盐水溶液。

B)将酮酯盐水溶液和活性炭混合,加热反应后,得到3-奎宁环酮。

在步骤B中,可以加入碱进行中和,然后进行过滤、萃取、浓缩和干燥,得到3-奎宁环酮。

该方法的优点是简化了Dieckmann反应的后处理步骤,提高了产物的纯度。

此外,该方法中的碱可以选择氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种;低级碱金属醇盐可以选择甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丁醇钠、丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾;醇可以选择C3~C5的醇类溶剂;酸溶液可以选择盐酸溶液或稀硫酸溶液。

此外,步骤A中加热反应的温度为95℃~112℃,步骤B中加热反应的温度为55℃~100℃,加热反应的时间为7~8小时。

具体步骤A为:将低级碱金属醇盐、醇与有机溶剂混合,加热,滴加1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯与有机溶剂的混合溶液,加热反应,加入酸溶液萃取后,得到酮酯盐水溶液;有机溶剂可以选择甲苯或二甲苯。

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