HATU是一种常用的缩合试剂，可以广泛用于酰胺键的合成。它通过活化羧基，促进酰胺键的生成。
使用脲鎓盐缩合剂进行酰胺缩合时，可以通过分子内的转移一步得到活性酯。这种反应机理可以通过以下图示表示：
为了提高中间体的活性，可以加入吡啶环作为分子内的碱。
尽管HATU是活性最高的氮鎓盐类缩合剂，但在一些杂环芳胺进行酰胺化时，可能会产生分子量大99的副产物。
这种副反应的主要原因是生成的产物具有强吸电子效应，导致酰胺氢的酸性增强，容易被体系中的碱夺去质子，从而与HATU反应生成副产物。
除了芳胺类缩合，含有酚羟基的底物进行酰胺缩合时也会生成分子量大99的副产物。这可能是因为在碱性反应体系中，酚羟基被拔氢，与HATU反应生成类似的脲鎓盐副产物。
类似的脲鎓盐类副产物也会在使用EDCI/HOBt作为缩合剂的酰胺化反应中出现。
解决这个问题的方法有：
一、在反应体系中加入两个当量的HOBt，可以大量减少副产物的生成，但不能完全避免副反应的发生。
二、如果产物在碱性条件下稳定，可以在1M NaOH溶液中搅拌，脱掉一分子脲，得到产物。
三、使用羧酸-磷酸混酐制备酰胺，可以避免这种副反应。
另外一种替代缩合剂是鏻鎓盐，其中最常用的是苯并三氮唑-1-基氧-三（四氢吡咯基）鏻鎓六氟磷酸盐（PyBOP）。相比于HATU，PyBOP具有更好的活性，并且不会产生致癌的副产物。
以上就是使用HATU进行酰胺键合成的一些注意事项。
来源：有机合成
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