如何制备N-Boc-L-丙氨醇? ¹

背景及概述^[1]

N-Boc-L-丙氨醇是一种医药中间体，可用于制备西洛多辛中间体5-[(2R)-2-(氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉。该化合物可由L-丙氨酸为原料，经过酯化、保护和还原等步骤制备得到。

制备^[1]

1）化合物SLD-8C的制备

首先，取107g SLD-9C加入到2L三口瓶中，并加入600mL甲醇。在机械搅拌的同时，冰水浴下滴加131mL氯化亚砜，并搭建尾气吸收装置。滴加完毕后，进行5～8小时的回流反应。通过薄层色谱法（TLC）监测反应的完全程度后，直接浓缩蒸发甲醇，并用120mL*3甲苯洗涤。最后，蒸发残留的甲苯，使用油泵抽真空24小时，得到167g白色固体SLD-8C，收率为99.6%。¹H-NMR(d6-DMSO)δ：8.71(s，1H)；8.52(s，2H)；3.71～4.05(m，1H)；3.36～3.46(s，3H)；1.19～1.62(d，3H)。

2）化合物SLD-7C的制备

取167g SLD-8C和242g三乙胺，加入到2L三口瓶中，并加入1L二氯甲烷。然后滴加313g二碳酸二叔丁酯，并再次加入200mL二氯甲烷。在室温下反应5小时。通过TLC监测反应的完全程度后，用水淬灭反应，分离出二氯甲烷层，并用二氯甲烷进行萃取（500mL*2)，合并有机相，进行两次水洗，然后用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂。最后，通过柱层析得到红色液体224gSLD-7C，收率为92.2%。¹H-NMR(d6-DMSO)δ：7.26～7.28(d，1H)；3.86～4.18(m，1H)；3.61(s，3H)；1.33～1.37(s，9H)；0.97～1.02(d，3H)。

3）化合物SLD-6C的制备

首先，取134g氯化钙研碎后加入到2L三口瓶中，然后加入400mL甲醇和500mL四氢呋喃。在加入甲醇的过程中，使用冰水浴进行冷却。稍微冷却后，分批加入92g硼氢化钠，并搅拌0.5小时后滴加224g SLD-7C（溶于200mL四氢呋喃）。在室温下搅拌1小时后，慢慢升温至70℃，反应15～20小时。通过TLC监测反应的完全程度后，倒入大量冰水中进行淬灭，然后过滤出固体残渣。将残渣用二氯甲烷洗三次（500mL*3），分离出有机层，并用1L*2的水萃取水层。合并有机层后，进行两次水洗，然后用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂。最后，得到185g白色固体SLD-6C，即N-Boc-L-丙氨醇，收率为95.8%。¹H-NMR(d6-DMSO)δ：6.48～6.51(d,1H);4.56～4.59(m,1H);3.47～3.61(m,1H);3.26～3.45(m,1H);3.11～3.18(m,1H);1.47(s,9H);0.85～0.96(d,3H)。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201310335200.8制备西洛多辛中间体的方法