如何合成(4S) -3-[5- (4氟苯基) -1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮？ ¹

(4S) -3-[5- (4氟苯基) -1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮是依替米贝的重要中间体，本文将探讨其的制备方法，旨在为读者提供参考依据。

简述：(4S) -3-[5- (4氟苯基) -1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮是制备依替米贝的关键中间体，对控制依替米贝的产品质量和成本有重要作用。

依替米贝，英文名Ezetimibe，商品名为Zetrol(益识纯)，是由默克和先灵葆雅公司联合研发的一种胆固醇吸收抑制剂。它通过与小肠刷状缘膜小囊泡上的膜蛋白结合，抑制小肠对胆固醇的吸收，促进体内胆固醇的清除。临床研究显示，独立应用依替米贝可使低密度脂蛋白胆固醇含量降低15%~18%。而与他汀类药物联合使用时，其效果是单独使用他汀类药物的8倍。

合成：

以氟苯、戊二酸酐等为原料，经历付克反应得到5-(4-氟苯基) -5-氧代戊酸，再与S-辅基等缩合得到目标化合物 (4S) -3-[5- (4-氟苯基) -1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，产物收率78.2%，具体步骤如下：

（1）5-(4-氟苯基) -5-氧代戊酸 (1) 的合成

将250 mL的四口反应瓶，干燥管、温度计、机械搅拌和恒压滴液漏斗充分干燥后，安装固定于铁架台上，每个接口处涂抹真空脂，尾气吸收采用氢氧化钠水溶液，反应瓶中加入分子筛干躁好的二氯甲烷20 mL和32.6 g (0.244 mol) 三氯化铝，反应液冷却至8~12℃，缓慢滴加9.6 g (0.102 mol) 氟苯，10 g (0.088 mol) 戊二酸酐和80 mL二氯甲烷的混合物，滴加完毕后保温继续反应2 h，采用HPLC进行跟踪分析，确定反应完毕，将反应液慢慢倒入由碎冰和浓盐酸组成的混合液中，料液温度控制在30℃以内。搅拌析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，抽干。减压干燥得16.1 g白色粉末固体，m.p.138~139℃，含量99% (HPLC)，收率86.1%。

（2）(4S)-3-[5- (4-氟苯基) -1，5-二氧代戊基]4-苯基-2-噁唑烷酮 (2)

在三口瓶中放入搅拌子，插入温度计、二通阀、干燥管。加入10 g (0.048 mol) 5-(4-氟苯基) -5-氧代戊酸，75 mL二氯甲烷，控制温度在25~30℃，加入三乙胺，搅拌15 min。滴加5.8 g (0.048 mol) 特戊酰氯，室温搅拌2 h。HPLC跟踪分析，原料反应完后，滴加5.85 g (0.034 mol) S辅基，0.9 g 4-二甲氨基吡啶和6 mL N，N-二甲基甲酰胺 (DMF) 的混合液，滴完后，加热回流反应8 h，HPLC跟踪分析，S- 辅基消失，降温至20~30℃，加入1 mol / L硫酸水溶液40 mL，搅拌30 min后，静置分出水层。向有机层中加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30 min后分层。将有机层用水洗涤至中性，静置分层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩有机层至干，剩余物中加入异丙醇打浆析晶。过滤，滤饼用异丙醇洗涤，烘干得到9.45 g白色固体产品，含量99% (HPLC)，收率78.2%，m.p.92~93℃。

参考文献：

[1]黄朋勉,徐果果,唐文娟等.依替米贝中间体(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成[J].精细化工中间体,2014,44(06):32-34.DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2014.06.009.