2016年6月，美国FDA批准了由索非布韦和维帕他韦组合的复方药物Epclusa，这个药物是第一个被批准用于全部基因1-6型HCV感染的复方药物，其中的维帕他韦是一种泛基因型NS5A抑制剂。作为首个泛基因型丙肝鸡尾酒疗法，Epclusa这个复方药物将进一步提供高的临床治愈率，同时可以简化丙肝的治疗。
然而，维帕他韦的合成具有很大的挑战性，需要使用几个片断对接合成。维帕他韦中间体A是合成维帕他韦的主要片段，即合成维帕他韦的先决条件。
现有技术中存在合成成本高、收率低、反应条件苛刻等问题，不利于提高维帕他韦的市场发展，进而不利于实现对丙肝的控制与治疗。
本文介绍了一种合成维帕他韦中间体A的方法，该方法避免了现有技术的缺点，具有较低的合成成本和较高的收率。
维帕他韦中间体是合成维帕他韦的主要片段，即合成维帕他韦的先决条件。
1.化合物III的制备
取化合物I(20.03g，70mmol)，2-乙烯氧基乙醇(9.36g，108mmol)，乙酸钯(0.80g，3.6mmol)，1，3-双(二苯基膦)丙烷(2.96g，7.2mmol)，碳酸钾(14.56g，104mmol)在200ml水中搅拌均匀，95℃回流反应1.5h，反应完全，冷却至室温，向反应液中加入100ml乙酸乙酯，搅拌5min，缓慢滴加37％浓盐酸16ml，滴毕，搅拌反应1h，反应完全后加入乙酸乙酯200ml，分液，取有机层用10％碳酸钾水溶液洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物III(19.62g，96％)，加入67ml甲醇在65℃下回流10min，缓慢冷却至室温析晶1h，过滤得化合物III(18.62g，91％)。
2.中间体A维帕他韦中间体的制备
取化合物III(18.02g，62mmol)，三溴吡啶(43.44g，136mmol)溶于9∶1二氯甲烷/甲醇150ml中，氮气保护，加热至35℃，搅拌反应50min反应完全，将反应液冷却至10℃，过滤得中间体A(25.83g，93％)，加入100ml甲醇在65℃下回流15min，缓慢冷却至室温析晶2h，过滤，滤饼用10ml甲醇洗涤，40℃干燥得到中间体A；维帕他韦中间体(24.44g，88％)。
[1] 张道旭, 李超, & 孙闻. (2017). 维帕他韦关键中间体的合成工艺研究. 广州化工, 45(14), 105-106.
[2] 陈本川. (2016). 治疗泛基因型丙型肝炎复方药--epclusa?. 医药导报, 35(12), 1393-1400.
[3] 应述欢，皮红军，公绪栋. 维帕他韦中间体及制备方法和应用.
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