如何制备药物格列美脲的重要中间体? ¹

概述^[1]

格列美脲是一种长效的磺脲类降糖药，被广泛应用于治疗2型糖尿病。反式-4-(Boc-氨甲基)环己胺是制备该药物的重要中间体。

制备方法^[2]

方法一：

根据DE-A 43 43 890的方法，可以通过在氢气存在下，将IPN、氨和C1-C3醇的混合物滴流通过装有钴和/或钌固定床催化剂的滴流床反应器，并通过蒸馏处理反应混合物，去除NH3、H2O和副产物，从而将IPN胺化加氢成反式-4-(Boc-氨甲基)环己胺。使用Ru担载的催化剂时，反应产率可达81%。

方法二：

DE-A 4343891描述了一种通过在氨和得自钴、镍和贵金属催化剂的悬浮或固定床加氢催化剂存在下，将IPN与氢气反应，并通过蒸馏处理反应混合物的方法制备反式-4-(Boc-氨甲基)环己胺。该反应分为两步进行，每一步都需要在准确设定的温度范围内进行。在总产率为91.9%的情况下，可以获得80/20的反式异构体比例。

方法三：

EP-A 0 926130的方法中，通过在含有铜和/或周期表第8过渡族金属的催化剂上，在酸存在下进行加氢反应。可以使用路易斯酸和布朗斯台德酸，其中优选使用2-乙基己酸。酸的加入可以提高顺式/反式异构体比例。在总产率超过90%的情况下，反式异构体比例通常达到70/30以上。

注意事项：

当使用单个塔进行蒸馏时，通常在底部温度为150~300℃，顶部温度为5~100℃的条件下操作。塔中的压力通常为10~2000毫巴。

当使用两个塔进行蒸馏时，第一个塔的底部温度通常为150~300℃，顶部温度为5~100℃；第二个塔的底部温度通常为140~300℃，顶部温度为100~250℃。两个塔中的压力分别为10~1000毫巴和10~1000毫巴。

这些制备方法中，塔的总分离性能通常需要至少20个理论塔板。

参考资料

[1]童南伟, 梁荩忠. 一种新的长效磺脲类降糖药:格列美脲[J]. 中国糖尿病杂志, 2000(4):238-239.

[2] F·丰克, T·希尔, J·R·冯瓦茨多夫,等. 顺式/反式异构体比例高的异佛尔酮二胺(IDPA,3-氨甲基-3,5,5-三甲基环己胺)的制备方法:, 2005.