双膦酸盐(Bisphosphonates，BPs)是一类新药物，用于治疗各类骨疾患及钙代谢性疾病。它能与骨质中的羟磷灰石结合，从而抑制破骨细胞活性，抑制骨质吸收。唑来膦酸等双膦酸类药物通过改变破骨细胞形态、抑制肌动蛋白形成、干扰破骨细胞对骨的吸附和重吸收，以及抑制骨基质中肽类的释放等机制，具有强大的抗骨吸收作用。此外，它还能打破恶性循环，抑制肿瘤细胞生长。唑来膦酸EP杂质D是唑来膦酸合成过程中产生的杂质。
唑来膦酸EP杂质D的合成路线如下：
(1) 中间体1的制备
将咪唑6.8g(0.1mol)、KOH8.4g(0.15mol)、K2CO311.1g(0.0.08mol)和四丁基溴化铵0.97g(3mmol)溶于75mL二氯甲烷中，室温搅拌0.5h后，缓慢滴加溴丙酸乙酯0.08mol(10.4mL)，滴加完毕，50℃下回流6h。过滤，用饱和食盐水洗涤滤液三次，用无水硫酸钠干燥，25℃减压蒸馏有机相至液滴不再滴出，得到油状物，即化合物Ⅲ中间体1。
(2) 唑来膦酸EP杂质D的制备
将化合物Ⅲ中间体1溶于100mL水中，用浓盐酸调节溶液pH值为2.0，120℃下回流5h，反应结束后，将所得反应液25℃直接减压蒸馏至液滴不再滴出，加入丙酮300mL，得到白色固体，过滤，用异丙醇重结晶，得到白色晶体，即唑来膦酸EP杂质D。
[1] CN201611253872.4 一种咪唑杂环类双膦酸化合物及其制备方法、应用
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