如何合成1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮？ ¹

这篇文章将介绍1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的有效合成方法，旨在为相关领域的研究工作提供启示。

简述：1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮是合成褪黑激素受体激动剂雷美替胺(Ramelteon)的重要中间体， 雷美替胺由日本 Takeda 公司研制的选择性褪黑激素 MT 1 和 MT 2 受体激动剂， 2005 年 9 月以商品名

Rozerem?首次在美国上市， 2008 年 5 月该药又在日本获准销售. 临床研究表明， 本品对难以入睡型失眠症、慢性失眠和短期失眠疗效确切， 毒副作用少， 长期使用不产生传统镇静催眠药物所存在的成瘾性和依赖性， 是

首个不作为特殊管制的失眠症治疗药物。

合成：

1. 方法一：

以价廉、易得的对溴苯酚为原料， 在无水碳酸钾作用下与 2-溴乙醛缩二乙醇缩合后用多聚磷酸(PPA)环合得 5-溴苯并呋喃， 该中间体与丙烯酸甲酯在 Pd(OAc) 2 催化下， 经 Heck 偶合反应得 3-(苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯， 在氢氧化钠水溶液中经 Raney Ni 催化氢化和水解一锅反应得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸， 再经二溴代、Friedel-Crafts 酰化反应和氢解脱溴， 得 1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮， 7 步反应总收率 49.9%。合成路线如下：

该方法原料易得、反应条件温和、操作简便、产物分离纯化容易， 收率良好， 适合大规模制备 1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮。

2. 方法二：

以 3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基) 丙烯酸乙酯为原料，经雷尼镍催化氢化、酯基水解、叔丁基取代得到 3-(7-叔丁基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸，直接在三氟化硼乙醚复合物催化下闭环，再经脱叔丁基得到雷美替胺关键中间体1，2，6，7-四氢-8H-茚并 [5，4-b] 呋喃-8-酮，5 步总收率 70％。具体实验步骤如下：

（1）3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基 ) 丙酸乙酯 (3)

在氮气保护下，向加氢釜中加入3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙烯酸乙酯（2，纯度98.5％，110克，0.51摩尔）、T-1型雷尼镍（22克）和乙醇（550毫升），进行3次氢气置换，加压至3 MPa，60摄氏度反应4小时，冷却至室温。通过TLC显示[展开剂：石油醚∶乙酸乙酯（4∶1）]反应完成后进行放料过滤，滤饼用乙醇（55毫升×2）洗涤，合并滤液及洗液，60摄氏度减压浓缩，得到的产物3可直接用于下一步反应。

（2）3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基) 丙酸 (4)

向 500 ml 三颈瓶中加入如上所得的 3(110 g，0.50 mol)、乙醇 (275 ml) 和 40％氢氧化钠溶液(60 ml)，加热回流搅拌反应 2 h，TLC 显示反应完成后冷却至室温，减压蒸除乙醇，加入水(100 ml)，搅拌溶清后加 3 mol/L 盐酸(约 250 ml)调至 pH 2～ 3，10 ℃搅拌析晶 1 h，抽滤，滤饼用冷的50％乙醇 (50 ml) 洗涤，干燥得到白色固体 4(91 g，95％)，mp 96.5～97.3 ℃。纯度 96.3％。

（3）3-(7-叔丁基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(5)

将90克（0.47摩尔）的4和900毫升85％磷酸缓慢加入到2升的三颈瓶中，随后缓慢滴加38克（0.52摩尔）的叔丁醇，并在搅拌下将温度缓慢升至80摄氏度。反应持续5小时后，薄层色谱法（TLC）显示反应完成，将反应液冷却至室温后缓慢倒入4.5升水中，搅拌20分钟后，用1.8升二氯甲烷进行两次萃取，合并有机层，随后用1.8升饱和氯化钠溶液进行两次洗涤。经过无水硫酸镁干燥后，进行抽滤，滤液减压浓缩，最终得到白色固体5，产率为108克（收率93％），熔点为127.3至127.9摄氏度，纯度为94.2％。

（4）4-叔丁基-1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮 (6)

将105克（0.42摩尔）的5和1升二氯甲烷加入到2升的三颈瓶中，搅拌至溶解后，缓慢滴加63克（0.42摩尔）的三氟乙酐，搅拌10分钟后，再滴加105毫升三氟化硼乙醚复合物（含三氟化硼量在46.8％至48.8％之间，约0.78摩尔），加热回流反应1.5小时。通过薄层色谱法（TLC）监测反应进程，反应结束后冷却至室温，缓慢倒入2升冰水中，搅拌10分钟后，分离有机层，用500毫升二氯甲烷进行两次萃取水层，合并有机层，依次用2升水、2升饱和氯化钠溶液洗涤，经过无水硫酸镁干燥后抽滤，将滤液减压浓缩至干燥，得到类白色固体6，产率为90.5克（收率93％），熔点为131.5至132.2摄氏度，纯度为93.5％。

（5）1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮 (1)

向 5 L 三颈瓶中加入 6(90 g，0.39 mol)、冰乙酸(540 ml)，搅拌至溶清，加热回流。缓慢加入锌粉 (126.7 g，1.95 mol) 和 48％氢溴酸溶液 (253 g)，2～3 h 内加完。继续回流反应 72 h，TLC 显示反应完全后冷却至室温，减压蒸除溶剂，剩余物缓慢倒入冰水 (500 ml) 中，控温不超过 30 ℃，用乙酸乙酯 (500 ml×2) 萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液 (250 ml)、饱和氯化钠溶液 (250 ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液减压浓缩至干，所得 1 粗品 (70 g) 用 THF(140 ml) 加热回流溶解，经活性炭 (3.5 g) 脱色 30 min，抽滤，滤饼用冷 THF(10 ml) 洗涤，滤液搅拌下于0～ 5 ℃析晶4 h，抽滤，滤饼于 55 ℃鼓风干燥 6 h，得类白色结晶性粉末 1(58 g，85％)，mp 133.5～134.0 ℃。纯度 99.5％。

参考文献：

[1]毛白杨，王明林，夏正君等. 1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的合成工艺改进 [J]. 中国医药工业杂志， 2016， 47 (05): 534-536+552. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2016.05.004.

[2]黄志雄，吴成龙，桑志培等. 1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的合成新方法 [J]. 有机化学， 2012， 32 (12): 2368-2372.