如何合成2-(2-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇？ ¹

本文将介绍如何合成2-(2-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇，这是一种重要的中间体化合物，具有广泛的应用前景。

背景：孟鲁司特是备受关注的白三烯受体拮抗剂之一，由美国公司Merck开发，以商品名顺尔宁先后在墨西哥、美国等其他国家上市。作为一种半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，孟鲁司特是阿司匹林过敏性哮喘和运动性哮喘的治疗的一线选择。2-(2-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇是合成孟鲁司特的重要中间体。

合成：

1. 路线1：图中的酮11可以与酸酐经醇解、缩合得到3-[(1E)-2-(7-氯喹啉基)乙烯基]- β-氧代丙酸乙酯12，然后再经过与2-碘甲基苯甲酸甲酯的缩合、脱酯得到化合物8，该中间体经(-)-二异松蒎基氯硼烷[(-)-DIPCI]或(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷等手性还原试剂作用不对称还原得到醇9，再经格氏试剂还原得到关键中间体(S)-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯丙醇2。

2. 路线2： Wiffen等将3-羟基-3H-异苯并呋喃-1-酮和间溴苯乙酮在碱性条件下反应，经过开环、缩合、脱水生成2-[(1E)-3-(3-溴苯基)3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸单钠盐16，然后经过锌粉催化还原成酸，酸在强酸下酯化后再与7-氯-2-甲基喹啉缩合后生成化合物8。

3. 路线3：Merck Frosst Canada Inc.EP0480717.1991,10; US5565473，1995，2中公开了一种方法，其是以 3-(2- (7-氯-2-喹啉基)-2-乙烯基)苯甲醛6为原料与邻取代苯的格氏试剂一步反应，得到所需的中间体，1- (2- (3- (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-酰氧基丙基)-2-甲基-2-丙醇2。

4. 路线4 ：在文献J.Org.Chem. Vo1.61，10，1996，3398-3405 中，公开了以7-氯-2-乙烯基喹啉和 2-(3-(3-溴甲基苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯为起始原料，通过钯催化偶联得到 2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯。该工艺首先是以间溴苯甲酮与邻羧基苯甲醛在碱性条件下进行缩合形成内酯化合物。该化合物采用三苯基磷氯化铑催化剂进行选择性还原得酮。上步还原得到的酮用甲醇酯化得到双苯中间体。

本工艺合成 7-氯-2-乙烯基喹啉是经典的方法。用 7-氯-2-甲基喹啉、甲醛和胺进行 MANNICH 胺甲基化，再形成季铵盐，加热发生 HOFMANN 消除得到7-氯-2-乙烯基喹啉,7-氯-2-乙烯基喹啉与双苯中间体在醋酸钯络合催化剂条件下发生偶联,形成孟鲁司特的关键中间体2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯8。

参考文献：

[1]骆红英. 孟鲁司特的合成研究[D]. 浙江大学, 2012.

[2]何亮. 孟鲁司特中间体的合成研究和米尔贝霉素的结构修饰[D]. 东北农业大学, 2012.

[3]刘现林. 孟鲁司特中间体的合成工艺研究[D]. 华东师范大学, 2011.

[4]陈瀛;杨健. 孟鲁司特钠合成路线图解 [J]. 中国医药工业杂志, 2009, 40 (01): 64-66.