本文介绍了两种用于合成阿齐瑞格的方法，希望能为相关研究提供新的思路。
简介：RAGE 在多种疾病尤其是慢性病中起着重要作用，近年来RAGE抑制剂的研究比较热门，根据美国国家卫生研究所（National Institutes of Health）下属的药物临床试验网站（https://clinicaltrials.gov）检索的数据（截止至2020年7月），该靶点有57项研究处于临床研究阶段。
其中，有一个有机小分子化合物，称为阿齐瑞格（Azeliragon，曾用代号PF-04494700 或TTP488，CAS号：603148-36-3，化学名：[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H- 咪唑-4-基-苯氧基)-丙基]-二乙基-胺），结构式见下图。2011年到了临床二期试验之后， 结构式才对外公开。已发表的文献不多，且集中在报道临床试验结果方面。
1. 研究概述：
作为针对AD的研究化合物，阿齐瑞格口服给药能够穿过血脑屏障，抑制RAGE与其配体Aβ1-42、S100、HMGB1及CML等的结合，同时也抑制sRAGE与Aβ1-42的结合。其作用机制涉及影响Aβ的积累、tau蛋白以及慢性炎症，从而减少神经元损伤。这有助于降低患者大脑认知损伤程度，延缓疾病的进展。
体外实验证实，阿齐瑞格能够有效抑制RAGE与多种配体（包括S100B、HMGB1和Aβ1-42）的结合。动物实验表明，小鼠在接受该药物后，其脾脏中Aβ1-42的聚集减少，IL-6和巨噬细胞集落因子的表达也有所降低。在APP过表达的转基因小鼠模型中，经过90天的阿齐瑞格治疗后，炎症因子（如TNF-α、TGF-β、IL-1）减少，中枢神经系统中Aβ的沉积减少，认知功能得到改善。
2. 合成
阿齐瑞格的结构较简单，分子中没有手性碳、磷、氮等不对称中心，不产生光学异构体。其合成方法报道很少，公开的文献主要为美国特兰斯泰克制药公司（Transtech Pharma, INC. USA）申请的2篇专利。
（1）2003年的专利WO2003075921合成方法见下图的路线A：以3-二乙基氨基丙醇1为原料，与甲磺酰氯通过醇解反应得到2，接着与4-羟基苯乙酮/碳酸钾发生取代反 应得3，与吡咯烷酮氢三溴化物在惰气保护下反应，酮基的α-H被溴取代生成4，再与 相等当量的4-氯苯氧基苯胺混合，在3当量的N, N-二异丙基乙基胺催化下生成5，接着 加入3当量的戊酰氯，以3当量的三乙胺为碱，反应得到6，最后在大过量的乙酸-乙酸 铵缓冲液中，90℃过夜反应，发生环合得到含咪唑环的目标产物。
（2）2011年的专利WO2011041198合成方法见下图的路线B：以4-乙酰基乙酸苯酯7为原料，加入三溴化吡啶鎓，酮基的α-H被溴取代生成8，接着与0.87当量的4-氯苯氧基苯胺混合，碳酸氢钠为碱，反应得到9，再加入1.5当量的戊酰氯，以2当量的 三乙胺为碱，反应得到10，在大过量的乙酸-乙酸铵缓冲液中，100-110℃过夜反应得到 11，最后再与3-二乙基氨基丙醇在碳酸钾作用下反应得到目标产物。
参考文献：
[1]谢集照.阿齐瑞格类似物合成和抗炎活性评价及青天葵多糖分离和抗炎活性评价[D].广西大学,2022.DOI:10.27034/d.cnki.ggxiu.2022.000010.
[2] Jones D, Gowda R B, Xie R. Substituted imidazole derivatives for treatment of Alzheimer's disease and synthesis and pharmacokinetics, WO2011041198A1 [P/OL]. 2011-.
[3] Mjalli A M M, Andrews R C, Gopalaswamy R, et al. Preparation of imidazole and benzimidazole derivatives that inhibit the interaction of ligands with RAGE, WO2003075921A2 [P/OL]. 2003-.
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