近期关于亚胺培南母核的合成研究不断涌现，为其应用领域的拓展和开发提供了新的机遇。
背景：亚胺培南 (Imipenem)其化学名为(5R，6S)－6－(R) －羧基乙基－3－［［2－［(亚氨基甲基)氨基］乙基］硫］－7 －氧代－1－氮杂双环［3.2.0］庚－2－稀－2－羧酸一水合物，由美国默克公司1985年开发，是天然抗生素甲砜霉素的 N－亚胺甲基衍生物，因其优越的药理活性和高化学稳定性而成为世界上第一个用于临床的碳青霉烯类抗生素。
其关键中间体双环母核化学名 为4-硝基苄基-（5R，6S）-6-[1R]-1-羟基乙基]- 3，7-二酮-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯。
合成：
1. 方法一：
以市场易得的4-AA和2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯为原料，先将2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯与三甲基碘硅烷反应得到烯醇硅醚化物，再与4-AA进行aldol反应，不经分离直接水解得到化合物（5），最后经卡宾环合反应得到亚胺培南母核，即4-硝基苄基-(5R,6S)-6- [1R]-1-羟基乙基]-3,7-二酮-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯，以4-AA计总收率达83%。该法合成亚胺培南母核产品收率和纯度高，操作简单，适合工业化生产。具体步骤如下：
（3）的合成
在四口瓶中加入180 mL甲苯，在氮气保护下加入碘（38.1 g，0.15 moL），控制内温60℃，滴加六甲基二硅烷（26.3 g，0.18 moL），保温1 h，得三甲基碘硅烷溶液，冷却至常温，备用。在另一四口瓶中加入甲苯380 mL，在氮气保护下加入2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯（63.1 g，0.24 moL）和 35 g三乙胺，搅拌溶解后控制内温60℃滴加上述 制备的三甲基碘硅烷溶液，加完保温2 h得到（3）的甲苯溶液，不用处理直接用于下步反应。
（5）的合成
上述（3）的甲苯溶液冷却至40℃，在氮气保护下加入4-AA（57.4 g，0.20 mol）和溴化锌（25 g， 0.11 mol），保温反应12 h。冷却至常温，加入 250 mL水进行洗涤，分去水层，有机层加入10 mL 盐酸和50 mL乙腈，常温反应6 h，用200 m L饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至 500 mL。冷却析晶，过滤，真空干燥，得68.8 g浅黄色固体（5），HPLC≥98%，收率91.5%，mp：158℃~160℃。
（1）的合成
在四口瓶中加入300 mL无水丙酮，在氮气保护下加入30 g（5）和15 mg辛酸铑，升温回流3 h反应结束，冷却至室温，减压浓缩至150 mL，缓 慢滴加300 mL水，0℃搅拌1 h，抽滤，粗品用乙 酸乙酯/石油醚（1∶2）精制得到25.2 g白色固体 （1），HPLC≥98%，收率90.7%。mp：109℃~ 114℃。
2. 方法二：
原料（9）通过开环、酯交换、环合等反应得到4-乙酸氮杂环丁酮（11），继续活化羧基后与镁试剂反应得到化合物（12），经重氮化反应得到5，最后卡宾环合得到目标产物（1），总收率约 23%。
参考文献：
[1]徐旋,徐龙,章玉华等. 亚胺培南母核的合成研究 [J]. 浙江化工, 2018, 49 (03): 8-11.
[2]武洪英,孙秀玲,白文钦. 亚胺培南的合成 [J]. 药学研究, 2014, 33 (08): 492-493. DOI:10.13506/j.cnki.jpr.2014.08.019
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