如何制备1-(2-四氢吡喃基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪酯? ¹

背景及概述^[1]

1-(2-四氢吡喃基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪酯是一种有机中间体，可以通过1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑与硼酸频哪醇酯反应得到。

制备^[1-2]

方法一

将冷却的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(11.8g，78mmol)溶解在无水THF(200mL)中，搅拌溶液保持在-78℃。缓慢加入2.5M n-BuLi正己烷溶液(40mL，100mmol)，保持温度低于-70℃。在加入后，继续在-78℃搅拌1小时，然后滴加硼酸三异丙酯(23mL，100mmol)，保持温度低于-70℃。在加入后，使混合物在约2小时内升温至室温，然后加入2，3-二甲基-2，3-丁二醇(12.5g，105mmol)在无水THF(30mL)中的溶液，10分钟后加入冰醋酸(6mL，100mmol)。用厚C盐垫过滤，得到无色胶冻状沉淀，用乙醚充分洗涤。浓缩滤液，得到无色油状物，结晶时添加正庚烷。最终得到无色结晶粉末(14.7g，53％)。

HPLC(254nm)：Rt：5.81min。

1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝7.55(s，1H)6.7(s，1H)5.75(m，1H)4.05(m，1H)3.7(m，1H)2.5(m，1H)1.85-2.2(m，2H)1.4-1.75(m，3H)1.2(s，12H)。

ESI(+)MS：m/z 279(MH+)。

方法二

将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(5kg)、THF(7.0L)和甲苯(28μL)在室温下在氮气气氛下混合。将混合物冷却至0℃，在0-5℃范围内滴加n-BuLi(17.9kg，1.42M，在己烷中)，并在0-5℃搅拌1小时。在0-5℃范围内滴加硼酸三异丙酯(6.8kg)。将混合物置于室温并搅拌1-2小时。在室温下，分批加入频哪醇(3.88kg)，然后搅拌45分钟。将混合物冷却至0℃，在0-5℃范围内滴加乙酸(3.9kg)。将混合物置于室温并保持12-14小时。然后将混合物冷却至0℃，在0-5℃范围内滴加水(20)。将混合物置于室温并搅拌30分钟。分离水层，并用甲苯(20L)萃取。用10％NaHCO3溶液(22μL)和水(20μL)洗涤合并的有机层。在低于60℃的条件下减压浓缩有机层。将得到的粗化合物与庚烷(7L)共蒸馏。向残留物中加入庚烷(5L)，并在0-5℃搅拌1-2小时。然后过滤固体，用冷庚烷(5L)洗涤，并在25-30℃下干燥2-3小时。产量为6.2kg(67.8％)，HPLC纯度99.8。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN200980128629.1 作为蛋白激酶抑制剂的3,4-二芳基吡唑类

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201680018881.7 用于制备雄激素受体拮抗剂及其中间体的方法