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3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的医药应用及概述? 1

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3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯是一种常用于医药中间体的化合物,据文献报道,它可以用于制备ENaC抑制剂和治疗囊性纤维化的化合物。

3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的应用

应用一:

3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯可用于制备含有苯并二唑鎓结构的化合物。除此之外,6-卤代-3,5-二氨基吡嗪或6-取代的-3-氨基吡嗪的替代结构的化合物也具有ENaC阻断活性,并且可能具有与已知化合物不同的有益性质,尤其是与ADME(吸收、排泄、分布和代谢)相关的性质。ENaC在肾、直肠、角膜、汗腺和呼吸上皮中表达,形成低传导通道(约4pS),其钠选择性是针对钾的约10倍(Kellenberger 2002)。ENaC的功能缺失和突变会导致人类疾病的发生,包括I型假性醛固酮减少症(PHA1)(一种盐消耗疾病)(Chang等人,1996)和Liddles综合征(一种与盐滞留和高血压有关的疾病)(Botero-Velez等人,1994)。特别值得注意的是,在ENaC功能缺失突变的PHA1患者中观察到气道粘膜纤毛清除(MCC)速率高于正常健康人群,通常快3-4倍(Kerem等人,1999)。此外,这些患者的上气道似乎更加湿润,与正常人相比具有额外的水合作用。这些观察进一步支持了ENaC在人类气道中调节水合作用的重要角色,以及通过增强MCC和先天防御来阻断ENaC可能带来的治疗益处。

应用二:

3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯可用于制备用于治疗囊性纤维化的化合物。囊性纤维化(CF)是一种遗传病,全球约有70,000人患有该病。该病的特征是引起肺部粘液积聚的囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)的缺陷。CFTR和上皮钠通道(ENaC)共同维持肺上皮内的气道表面液体(ASL)的适当水合。当CFTR功能受损时,ENaC的净作用会导致ASL脱水,从而产生浓稠的粘液,难以清除,并导致慢性感染和炎症。

参考文献:

[1] [中国发明] CN201780084165.3 作为ENaC抑制剂的苯并二唑鎓化合物

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201480048333.X 用于治疗囊性纤维化的化合物

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