如何制备N-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐? ¹

背景及概述

哌啶衍生物在医药领域具有重要的研究价值，广泛应用于合成镇痛、抗精神病、抗肿瘤等药物。N-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯是一种常用于该类药物合成的化合物，其苄基可以氢解脱去，并能够通过烃化、酰化等反应结合不同的基团。此外，它的3位上的羰基也是重要的反应活性点，可发生加成、还原等反应。

制备

以3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯为起始物料制备目标化合物N-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐[1]。具体的合成反应步骤请参考下图：

图1 N-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐的合成反应式

实验操作：

方法一、

将3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯溶解于115ml 10％碳酸氢钠水溶液中，冷却到-4～0℃，然后将氯苄溶解于35．0ml丙酮滴加到体系中。滴加完毕后，在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2．0小时。用薄层色谱监控反应进度，反应完毕后，倒入400ml水中，进行乙醚萃取两次。将乙醚层冷却，并用浓盐酸调节pH值至2左右，析出大量白色固体。再用50ml乙酸乙酯进行三次萃取，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，用石油醚析出，得到棕色结晶粉末N-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐。

方法二、

将3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯溶于200mL四氢呋喃中，加入叔戊醇钠，室温搅拌10分钟后，用冰水浴将反应体系冷却到0℃。滴加20g苄溴，并不断搅拌。撤去冰浴，室温继续搅拌30分钟，随后向反应体系加入300mL去离子水，用石油醚进行3次萃取，每次加入石油醚300mL。将水层酸化至pH=2，用乙酸乙酯进行2次萃取，每次加入乙酸乙酯200mL。再用200mL饱和食盐水分两次洗涤酯层。最后用100g无水硫酸钠干燥过夜，过滤、浓缩、结晶、烘干，得到棕色结晶粉末N-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐。

参考文献

Scalone, Michelangelo; Waldmeier, Pius Organic Process Research and Development, 2003 , vol. 7, # 3 p. 418 - 425