如何制备(6-氯-吡啶3-基)乙酸并应用于药物合成研究? ¹

背景及概述^[1]

在药物合成研究中，含氮杂环类脂肪酸扮演着重要角色。布洛芬、吲哚乙酸等药物已经成功应用了这类脂肪酸。

制备^[1]

(6-氯-吡啶3-基)乙酸的制备方法如下：

S1：将8.72mmol的2-氯-5-氯甲基吡啶催化剂和溶剂DMF加入反应釜。

S2：通入二氧化碳，使釜内压力达到3MPa，并在40℃下反应15小时。

S3：向反应釜中加入稀盐酸进行酸化，然后用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，通过旋转蒸发和真空干燥，最终得到(6-氯-吡啶3-基)乙酸。催化剂包括锌粉和氯化锂，氯甲基杂环化合物、锌粉和氯化锂的摩尔比为1:3:3，每mmol2-氯-5-氯甲基吡啶中加入2.8～2.9ml溶剂DMF。

应用^[2]

(6-氯-吡啶3-基)乙酸可用于制备具有下述结构的二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT2）的抑制剂。

DGAT2在肝脏和脂肪中高度表达，并且与DGAT1不同，对DAG表现出敏锐的底物特异性。在啮齿动物中删除DGAT2基因会导致宫内生长缺陷、严重的脂血症、受损的皮肤屏障功能以及出生后早期死亡。通过对代谢疾病的啮齿动物模型进行的研究，我们对DGAT2的生理学作用有了更多了解。在这些模型中，抑制肝脏DGAT2会改善血浆脂蛋白谱（总胆固醇和TAG降低）、降低肝脂质负担、改善胰岛素敏感性和全身葡萄糖控制。DGAT2抑制还会降低肝VLDLTAG的分泌，降低循环胆固醇水平，并抑制血浆载脂蛋白B（APOB）水平。这些有益作用表明，DGAT2在治疗代谢疾病中具有潜在价值。

参考文献

[1][中国发明]CN201810091049.0含氮杂环脂肪酸的合成方法

[2]PCTInt.Appl.,2021133035,01Jul2021