N-取代吗啉是一种有机化工中间体,具有叔胺及醚的双重性质,广泛应用于聚氨酯泡沫生产、抗生素合成和纤维制造等领域。其中,(3S)-3-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯作为合成BMS-599626的关键中间体,在药物研发中具有重要的地位。
N-取代吗啉的制备方法包括吗啉法、N-甲基二乙醇胺法、二乙醇胺法、二甘醇法和二氯乙醚法。而(3S)-3-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的合成则是通过以(R)-(4-苄基-3-吗啡啉)-甲醇为起始物料,与二碳酸二叔丁酯反应制备而成。
图1 (3S)-3-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯合成反应式
将(R)-(4-苄基-3-吗啡啉)-甲醇的二氯甲烷溶液中加入三乙胺,滴加二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液,滴毕后反应15小时。然后进行减压蒸馏去除溶剂,并通过硅胶柱层析纯化得到化合物(3S)-3-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯。
通过对(3S)-3-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的合成工艺研究,我们可以看出吗啉类化合物的生产路线已经相对成熟。然而,在生产过程中,绿色、环保、清洁、高效和低成本仍然是未来合成N-取代吗啉的发展方向。只有突破实验室的局限,实现工业化生产,才能最终发挥市场应用的作用。
[1] Patent: WO2005/58245 A2, 2005 ;