如何制备1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-D]嘧啶-4-酮? ¹

背景及概述

吡咯并[3,2-D]嘧啶酮化合物是一种重要的药物中间体，具有广泛应用前景。它在止痛、抗癌以及治疗风湿性关节炎、牛皮癣、糖尿病等疑难杂症方面具有独特疗效。1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-D]嘧啶-4-酮的英文名称为1H-Pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4(5H)-one，CAS号为5655-01-6，分子式为C6H5N3O，分子量为135.123。

制备方法

目前，制备吡咯并[3,2-D]嘧啶酮化合物的方法主要有三种：以嘧啶化合物为底物构建吡咯环、以吡咯为母体构建嘧啶环以及同时构建两种杂环。1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-D]嘧啶-4-酮的合成以2-(2-氰基-乙烯基氨基)-丙二酸二乙酯为起始物料，经过关环和还原等步骤进行制备。

图1 1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-D]嘧啶-4-酮合成路线图

实验步骤：

取2-(2-氰基-乙烯基氨基)-丙二酸二乙酯(0.5 mmol)和硝基烯(0.5 mmol)于甲醇(15 mL)中，缓慢滴加L-脯氨酸(0.05 mmol)的甲醇溶液。待滴加完成后，升温到50 ℃，使用薄层色谱法(TLC)跟踪实验进程。待反应基本完成后，约8小时，向反应体系中加入1.0 mol·L -1的盐酸溶液，搅拌1小时，再加入过量的氢氧化钠溶液，搅拌至有大量的固体物质析出，过滤，得到粗产品，再用95%乙醇重晶得到纯品。将V 4.0 kg(15.4 mol)加入50 L反应釜中，加入10 L氨水，加入雷尼镍(≤50 μm，分散在水中)5.0 kg，升温至70 ℃反应3小时，过滤，滤液用浓盐酸调节pH至1左右，升温至70 ℃继续反应2小时，降至室温。减压浓缩，加入20 L乙醇搅拌溶解，过滤，滤液浓缩得2-氨基-4-羟基吡咯并[2,3-D]嘧啶。将二氯甲烷10 L和2-氨基-4-羟基吡咯并[2,3-D]嘧啶1.8 kg(13.3mol)加入20 L反应釜中，搅拌至溶清，加入三氯氧磷2 L，升温至回流反应4小时，降至室温，将反应液缓慢加入冷水中，搅拌30分钟，静置分层，有机层二氯甲烷(4 L×2)萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液2 L洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-D]嘧啶-4-酮。

参考文献

[1]Chemical and pharmaceutical bulletin, , vol. 50, # 3 p. 364 - 367