药物活性很好，体内药效却很差，问题可能出在哪?

本人从事新药研发工作，目前筛选出十几个活性不错的结构，活性在十几至几nm（优于阳性对照药）。问题是现在上体内后，药效完全体现不出来，药效跟阳性对照药对比很差，甚至完全没有药效，不知道问题出现在哪?