吩嗪作为一种重要的有机化合物，其合成方法多种多样。探讨这些合成方法不仅有助于优化生产工艺，还能推动相关领域的研究和应用。
简介:
吩嗪，又称偶氮苯、9,10-二氮杂蒽、二苯并-对-二嗪、二苯并[b,e]吡嗪、吖嗪，分子式为C12H8N2，熔点为175-176℃。1859 年，Fordos报道分离出一种名为绿脓素（5-N-甲基吩嗪-1-酮）的蓝色色素。自那时起，人们已发现 180 多种不同的天然吩嗪，并基于吩嗪骨架合成了 6000 多种化合物。天然吩嗪是由细菌属（如假单胞菌、伯克霍尔德菌、短杆菌、链霉菌等）合成的。
1. 应用
吩嗪衍生物因其广泛的生物活性而在药物化学中占有重要地位。具有显著药理特性的天然吩嗪促使人们设计和开发方法来获取具有与天然化合物相似甚至更好的改性特性的合成类似物。各种合成吩嗪类似物因其抗疟药、杀锥虫药、抗丙型肝炎病毒复制、抗肿瘤、抗真菌、抗利什曼原虫以及杀虫活性而闻名。吩嗪还可用作有机场效应晶体管 (OFET)、有机发光二极管 (OLED) 的电活性材料、染料敏化太阳能电池和光催化的光活性材料，以及亚细胞成分和生物事件的荧光示踪剂和染色剂。此外，荧光吩嗪还可用作光动力疗法 (PDT) 中的光敏剂，其中光和光敏剂的结合会在肿瘤附近产生高活性氧或羟基自由基，从而选择性地破坏目标组织。
2. 吩嗪合成方法
（1）吩嗪的化学合成
由于吩嗪骨架在医学和工业领域都有着广泛的应用，因此已成为一个引人注目的合成靶点。吩嗪合成的最常用方法包括 Wohl-Aue 法、Beirut 法、1,2-二氨基苯与 2C 单元的缩合、二苯胺的还原环化、1,2-二氨基苯/二苯胺的氧化环化、Pd 催化的 N-芳基化、多组分方法等。
（2）吩嗪的生物合成
下面简要概述了吩嗪的生物合成。吩嗪来自莽草酸途径，使用中间分支酸作为基本吩嗪芳香结构生物合成的分支点（下图）。莽草酸生物合成途径高度保守，参与生产初级生长所需的多种代谢物，包括三种芳香族氨基酸和对氨基苯甲酸。在细菌中，该途径受到严格调控，主要发生在第一步，即通过 I 型-3-脱氧-d-阿拉伯庚酮糖酸-7-磷酸 (DAHP) 合酶将赤藓糖-4-磷酸和磷酸烯醇丙酮酸缩合。在许多细菌中，存在 I 型 DAHP 合酶同工酶。每种同工酶都会受到该途径的最终产物之一的反馈抑制。有趣的是，在多种吩嗪生产微生物中，生物合成操纵子 (phzC) 中的第三个基因编码的II型-3-DAHP合酶，其酶的特性更接近于茄科植物中的DAHP合酶，而非原核生物中的DAHP合酶（Pierson 等，1995 年）。在植物中，II型-3-DAHP合酶缺乏调控所需的环状结构（Webby 等，2005 年）。此酶的活性不受三种芳香族氨基酸产物的调控，但在植物的特定生长阶段，如种子萌发、枝条生长及草甘膦暴露期间，其活性会增加（Pinto 等，1988 年）。phzC的表达可能有助于增强第一个缩合步骤，从而确保吩嗪合成所需底物的充足供应。然而，phzC 的无调控表达可能会耗尽细胞中初级生长所需的代谢物，并可能导致根际整体适应性降低（Mavrodi 等人，2006 年）。这种对受控表达的需求至少可以部分解释吩嗪产生的复杂调控。
（3）吩嗪合成的最新进展
传统上，吩嗪及其衍生物的合成采用化学方法，这些方法涉及有毒有机溶剂、危险试剂，并且最终产品中存在有害金属污染的风险。这些缺点严重限制了吩嗪衍生物在治疗和制药工业中的广泛应用。因此，人们越来越需要环保方法，以应对这些挑战并减少环境损害。因此，现在可以采用绿色高效的方法来合成吩嗪及其衍生物。这些方法包括机械合成、无溶剂和无催化剂合成、绿色溶剂合成、超声辅助合成、微波辅助合成和其他类似方法。鉴于吩嗪主链是一种广泛存在的生物活性成分，以及减少危险溶剂、催化剂和能源的使用日益增长的需求。
3. 吩嗪的具体合成方法举例
（1）方法一
Henry 把 N-苯基-2-硝基苯胺在铁粉存在下反应，得到吩嗪，收率为 46％。 硝基首先被还原为氨基，然后发生氧化关环反应，生成吩嗪：
（2）方法二
Morley等人基于早期的研究方法，通过将茶儿酚与邻二胺基苯反应来合成吩嗪及其衍生物5,10-二氢吩嗪。该过程在密封容器内进行，在200至210℃的温度下加热35至40小时，同时施加一定压力。反应中间产物为5,10-二氢吩嗪，经过纯化后粗品的收率约为60%。随后，通过通入氧气将该中间产物转化为吩嗪。然而，该方法的主要缺陷在于其难以进行大规模生产，并且伴随有较多无法检测的副产物生成。反应式为：
（3）方法三
Wataya 用 2-硝基苯二胺或者其取代化合物，在二甲亚砜中强碱金属醇化物作用下环合。二甲亚砜是相对比较贵的溶剂，而其他溶剂，如苯、甲苯、醚类和羟基化合物如脂肪族醇类，反应或者失败、或者很慢、或者收率低。用二甲亚砜作为溶剂得到的产物很难纯化，需要用柱层析分离，这增加了化学合成的生产成本。
（4）方法四
Horaguchi 等人发现 2-氨基二苯胺， 以氧化钙为催化剂， 在氮气保护下，600 ℃高温反应 40 min，可以 70％的收率得到吩嗪：
参考：
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