合成(S)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸是一项重要的有机合成研究,其方法的研究将为药物合成和化学合成领域提供关键技术支持。
简述:(S)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸,简称(S)-Tic,是一种非蛋白α-氨基酸。(S)-Tic所具有的特殊的分子几何构型和特定的生物活性已受到人们的极大关注,已成为合成多种酶抑制剂,如ACE抑制剂、HIV酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂和法尼转移酶抑制剂等肽类和拟肽类药物的关键手性原料,也是合成一些四氢异喹啉类似物生物碱的起始原料。(S)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸的分子几何构型如图:
合成:
1. 方法一
以L-苯丙氨酸(I)和甲醛(II)为起始原料,在浓盐酸的作用下缩合制备(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸(III)。具体步骤如下:
向50 L反应釜中加入浓盐酸20 L和I 2.5 kg(15.1 mol),搅拌下加入37 %甲醛溶液6 L,升温至90 ℃反应4 h,降至0 ℃ 以下,搅拌2 h后,抽滤、滤饼水洗抽干,滤饼60 ℃鼓风干燥 8 h得III 2.3 kg,收率为86.2 %。
2. 方法二:
采用化学酶法以消旋体苯丙氨酸为原料,用氢溴酸作催化剂,经 Pictet-Spengler反应合成消旋体Tic,然后经酯化、脂肪酶水解得到光学纯的(S)-Tic。具体步骤如下:
(1) Pictet-Spengler闭环反应
在500 mL三颈瓶中加入16.5 g(0.1 mol)苯丙氨酸和适量氢溴酸,磁力搅拌下加入多聚甲醛,加热回流。反应4 h以上,TLC(薄层色谱)检测反应终点,展开剂为V(正丁醇)∶V(冰醋酸)=2∶1的饱和水溶液。酸点消失后,过滤,用冷乙醇/水(V乙醇∶V水=2∶1)洗涤,得到有银色反光的固体2。干燥后,用含氨质量分数10%的氨水调pH值为6.5~7.0。用热乙醇水溶液(V乙醇∶V水=2∶1)重结晶。
(2)酯化反应
向盛有甲醇的500 mL烧瓶中于-10℃下加入重蒸后的SOCl2,反应30 min后,加入固体2,搅拌下室温反应24 h,TLC检测反应终点。旋转蒸发,得到白色粉末3的盐酸盐,测熔点。用碳酸钠调pH值,用醋酸乙酯萃取,蒸馏得到无色液体3,核磁检测。
(3)脂肪酶的水解反应
在带有磁力搅拌的500 mL烧瓶中加入23.8 g(0.1 mol)的产物3的盐酸盐,以正己烷和少量水为溶剂,加入适量CRL酶粉,用氨水调节pH值30℃下搅拌反应48 h。离心分离,调节等当点,过滤,得到光学纯的(S)-Tic。用热乙醇水溶液重结晶,得到具有金属光泽的固体4。
参考文献:
[1]张洪英,郭亚丽,李双连等. (S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯对甲苯磺酸盐的合成工艺改进 [J]. 广东化工, 2021, 48 (02): 18.
[2]龚大春,周华,龚美珍等. 化学酶法合成光学纯(S)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸的研究 [J]. 现代化工, 2003, (12): 23-25+27. DOI:10.16606/j.cnki.issn0253-4320.2003.12.006.