本文旨在探讨合成培美曲塞二钠盐的方法，通过本文的研究，将为培美曲塞二钠盐的生产提供技术支持和方法。
背景：培美曲塞钠是一种抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，从而抑制细胞复制，进而抑制肿瘤的生长。该药于2004年首次在美国上市，商品名为Alimta，用于治疗间皮瘤。随后，该药于2005年12月在中国上市，批准的适应证为MPM。
合成：
（1）3- (4-甲氧基羰基苯基) -1-丙醛的合成
4-溴苯甲酸甲酯 (6.6克, 30.5毫摩尔) 、烯丙醇 (3.1毫升, 45.8毫摩尔) 、醋酸钯 (0.2克, 0.9毫摩尔)、碳酸氢钠 (6.4克, 76.4毫摩尔) 、溴化四丁铵 (9.8克, 30.5毫摩尔) 和研磨的分子筛 (6.0克) 加入到圆底三口烧瓶中, 加入无水二甲基甲酰胺 (100毫升) , 室温搅拌反应72小时。抽滤, 滤渣用15毫升二甲基甲酰胺洗涤三次, 滤液倒入盛有300毫升水的烧杯中, 无机层用乙醚 (200毫升) 萃取两次。有机层合并, 无水硫酸钠干燥后抽滤, 减压蒸馏, 得到的棕色液体 (6.6克) 用硅胶柱纯化, 得黄色液体2 (4.6克, 92%) 。
（2）4-[4-硝基-3- (2, 4-二氨基-6-氧代-1, 6-二氢嘧啶-5-基) 丁基]苯甲酸甲酯的合成
3 (6.6 g, 3 4.4 m m o l) 、硝基甲烷 (2.1g, 34.4mmol) 和甲醇 (33ml) 依次加入到三口圆底烧瓶中, -5℃下搅拌, 缓慢滴加10mol/L氢氧化纳溶液 (3.5m1) , 严格控温于10℃以下。滴加完毕后继续搅拌反应1h, 反应结束后倒入盛有浓盐酸 (6.9ml) 和水 (10.3ml) 混合液的烧杯中，有沉淀产生， 静置 后抽滤，滤渣烘干，重结晶得白色固体4 (2.4g, 29.3%)。
4 (1.2g, 5.1mmol) 和2, 6-二氨基-4 (3H) -嘧啶酮 (0.6g, 5.1mmol) 加至三口烧瓶中, 加入乙酸乙酯-水 (1:1, 36ml) 的混合液, 加热至50℃搅拌反应24h。冷却后过滤, 滤饼用10ml乙酸乙酯洗涤三次, 烘箱干燥, 得白色固体5 (1.4g, 77.7%) , mp>300℃。
（3）4-[2- (2-氨基-4-氧代-4, 7-二氢-3H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-5-基) 乙基]苯甲酸
5 (0.2g, 0.6mmol) 和乙醇 (2m1) 加至两口烧瓶中, 搅拌10min, 慢慢滴加饱和氢氧化钠溶液, 室温搅拌反应3h。冰盐浴冷却下慢慢加入8mol/L硫酸溶液 (3ml) , 控温于l0℃以下搅拌反应3h。用饱和氢氧化钠溶液调至p H 7, 继续反应1h。滴加冰醋酸 (0.5ml) , 有固体生成。抽滤, 滤饼依次用10ml水清洗三次和5ml乙酸乙酯洗涤三次, 干燥, 得浅灰色固体6 (0.1g, 54.5%) , mp>250℃。
（4）N-[4-[2- (2-氨基-4, 7-二氢-4-氧代-1H一吡咯并[2, 3-d]嘧啶-5-基) 乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯
6 (0.5g, 1.7mmol) 、二甲基甲酰胺 (32ml) , 4-甲基吗啉 (0.2ml, 1.7mmol) 和2-氯-4.6-二甲氧基-1, 3, 5-三嗪(0.4g, 1.7mmol) 依次加至三口烧瓶中, 室温搅拌反应23h。加入4-甲基吗啉 (0.2ml, 1.7mmol) 和L-谷氨酸二乙酯盐酸盐 (0.5g, 1.7mmol) , 继续反应4h。反应后减压蒸馏去除溶剂, 剩余物用硅胶柱纯化, 得略透明固体0.5g, mp.167~169℃。
（5）培美曲塞
7 (0.4g, 0.7mmol) 、四氢呋喃 (13.5ml) 和lmol/LNa OH溶液 (4.5ml) 依次加至三口烧瓶中, 室温搅拌反应2.5h。蒸除四氢呋喃, 用冰醋酸调至p H4, 再加蒸馏水 (3 0m1) , 有固体析出。过滤, 滤饼依次用10ml水清洗三次和5ml乙酸乙酯洗涤三次, 烘干, 得浅蓝绿色固体1 (0.15g, 46.7%) 。
（6）培美曲塞二钠盐 (1)
培美曲塞 (42.6mg, 100μmol) 中加入水 (2.8ml) 和1mol/L氢氧化钠溶液 (0.2ml) , 室温搅拌反应0.5h, 减压蒸去溶剂, 剩余物用水-乙醇重结晶, 得到1 (27.3mg, 62.4%) 。
参考文献：
[1]非鳞癌优选 注射用培美曲塞二钠 力比泰-非小细胞肺癌一线化疗后维持及二线治疗 [J]. 肿瘤防治研究, 2014, 41 (04): 453.
[2]潘继成. 培美曲塞二钠合成制备的改进研究 [J]. 中国石油和化工标准与质量, 2014, 34 (07): 23+40.
[3]朱高军,刘增路,毛振民. 培美曲塞二钠的合成 [J]. 中国医药工业杂志, 2005, (12): 727-729.
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