本文将探讨如何合成3-(3-三氟甲基苯基)丙醛的方法，使读者将能够更全面地了解该化合物的制备过程。
背景：3-(3-三氟甲基苯基)丙醛是合成盐酸西那卡塞的关键中间体。
盐酸西那卡塞(Cinacalcet hydrochloride)是由美国NPS Pharmaceuticals公司研发的拟钙剂。2004年3月8日，美国 食品药品监督管理局(FDA)批准Amgen公司生产的盐酸西 那卡塞片剂上市，商品名为Sensipar，规格为30、60和90 mg，用于治疗进行透析的慢性肾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进症，也用于治疗甲状旁腺癌患者的高钙血症。
合成：
1. 方法一：
目前合成 3-(3-三氟甲基苯基)丙醛主要通过 EPO194764 揭示的方法合成,以3-三氟甲基溴苯和化合物丙炔醇为原料,用二(三苯基磷)氯化和碘化亚铜作催化剂,在三乙胺中反应,然后催化加氢生成相应的醇,再氧化成 3-(3- 三氟甲基苯基)丙醛。另外的合成方法可参考journal of medicinalchemistry 1968,11,1258-62。这些方法路线长,原料昂贵,后处理麻烦,难于操作,收率低至 40-50%左右,因此目前既有的合成方法都无法规模化生产。
2. 方法二
首先将3-三氟甲基苯基卤代甲烷制成格式试剂，再与环氧乙烷反应，得3-(3-三氟甲基苯基)丙醇；再氧化3-(3-三氟甲基苯基)丙醇得3-(3-三氟甲基苯基)丙醛。该合成方法具有合成路线短、产率高、反应原料价格低廉、氧化剂毒性低、易于操作、后处理简单等特点，因此合适于工业规模化生产。具体步骤如下：
3-三氟甲基苯基氯苄(18g,92mmo1) 和50mL 无水乙醚滴加到镁屑(3.6g, 148.2mmol)和30mL 无水乙醚混合溶液中,搅拌反应1小时后,将环氧乙烷(6.6g,150mmol)滴加到反应液中,50 分钟滴加完毕,然后继续反应1小时,将生成物加到 200mL 20%的硫酸中,提取有机相,有机层水洗,饱和盐水洗,无水硫酸镁干燥,减压蒸留得到无色油状(3-(3-三氟甲基苯基)丙醇)16.2g,收率85.7%。
3. 方法三：
在冰水浴下，将3-(3-三氟甲基苯基)丙醇(1)（20克，98毫摩尔）溶解于400毫升二氯甲烷中，加入二甲基亚砜（DMSO，15.4克，196毫摩尔），P2O5（28.0克，196毫摩尔），并搅拌反应30分钟。随后加入三乙胺48毫升，搅拌1小时后，加入5%盐酸100毫升。分离有机层，用5%盐酸和饱和食盐水洗涤，然后经过无水硫酸钠干燥、抽滤和浓缩，得到无色油状的3-(3-三氟甲基苯基)丙醛(2)，产率为16.0克，收率为80.8%。
参考文献：
[1]刘伟,刘兆鹏.盐酸西那卡塞合成新方法[J].药学研究,2016,35(07):425-426+430.DOI:10.13506/j.cnki.jpr.2016.07.017
[2]上海光来化学科技有限公司. 3-(3-三氟甲基苯基)丙醛的合成方法:CN201010145659.8[P]. 2011-10-19.
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