缬沙坦的制备方法是什么? ¹

缬沙坦是一种广泛用于临床治疗高血压的药物，它具有副作用小、耐受性好的特点，并可用于糖尿病和肾病患者的高血压治疗。

制备方法

首先，在反应瓶中加入100mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体70g)，然后加入36g无水氯化锌和25g叠氮化钠。将温度升至125～135℃，搅拌反应28小时。反应结束后，降温至45～48℃，加入500mL甲基叔丁基醚和400mL 20％(w/w)氯化钠水溶液，继续在45～48℃下搅拌1小时，停止搅拌后，静置分层，分离水层。有机层再加入200mL饱和食盐水，在相同温度下继续洗涤搅拌2小时，分离水层。重复这个步骤3次，将分离的水层用于后续的叠氮化物淬灭工序。

将最后分离的有机层转移到另一个反应瓶中，冷却至10～15℃，然后加入55mL 30％(w/w)NaOH水溶液和105mL水，搅拌反应15～20小时。静置分离去除甲基叔丁基醚层，进一步降低水层的温度至0～10℃，滴加4mol/L盐酸溶液至pH值为1～2，然后加入600mL乙酸乙酯，搅拌30分钟后分离水层。在40℃下减压蒸发350mL乙酸乙酯，如果水分含量高于0.4％，则继续加入200mL新鲜乙酸乙酯(水分含量低于0.01％(w/w))，然后在40℃下减压蒸发200mL乙酸乙酯，直到水分含量低于或等于0.4(w/w)％(最终水分含量为0.35％(w/w))。降温至0～10℃，结晶10小时，过滤得到缬沙坦粗品，不干燥直接进行缬沙坦成品结晶工序。

将得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中，加入400mL乙酸乙酯，升温至35～40℃，搅拌至溶解澄清，然后缓慢降温至10～20℃，继续结晶2小时，停止搅拌，过滤。然后用30mL 10～15℃的乙酸乙酯洗涤，干燥得到缬沙坦成品63.g，收率85％。

使用GC-MS方法检测缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)，使用LC-MS方法检测缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K和缬沙坦N-氯代物。检测结果均未检出(杂质浓度低于检测方法的灵敏度，未出现峰)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201810784104.4 一种缬沙坦的合成方法