如何制备3-丁基-1-苯邻二甲酰亚胺? ¹

背景及概述^[1][2]

3-丁基-1-苯邻二甲酰亚胺是一种医药合成中间体。

制备^[1]

制备3-丁基-1-苯邻二甲酰亚胺的方法如下：

具体步骤如下：将4-溴-1-丁烯（5-3，20g，148mmol）的DMF（150mL）溶液与邻苯二甲酰亚胺钾（5-4，25g，133mmol）混合，搅拌18小时。在70°C下冷却至室温，用乙醚稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到白色固体的3-丁基-1-苯邻二甲酰亚胺。

1HMR（400MHz，CDCl3）：δ7.85（m，2H），7.72（m，2H），5.82（m，1H），5.08（m，2H），3.77（t，2H，J=7Hz），2.44（m，2H）。

应用^[1]

3-丁基-1-苯邻二甲酰亚胺可用作医药合成中间体，可以参与以下反应：

步骤A：制备5-（5-溴-吡啶-2-基）-戊酸乙酯（5-2）

将乙基-1-戊烯酸（10g，78mmol）的脱气THF溶液与9-BBN溶液（187mL，0.5M）的THF溶液混合，在环境温度下搅拌18小时，得到5J。加入K2CO3（18.4g，133mmol）和2，5-二溴吡啶（18.5g，78mmol），然后预混合并老化（70℃，30分钟）Pd（OAc）2的悬浮液（2.0g，8.9）。在脱气的DMF（80mL）中加入（mmol）和DPPF（5.4g，9.8mmol）。将所得混合物在70℃下搅拌18小时，冷却，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。向溶解在THF（400mL）中的搅拌残余物中加入水（150mL）和NaHCO3（33g），10分钟后，加入NaBO3*H2O（48g）。剧烈搅拌30分钟后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥浓缩成油。将残余物在硅胶上进行色谱分离（10-20％EtOAc/己烷），得到无色油状物的5-2。

1HMR（400MHz，CDC13）：δ8.57（s，1H），7.70（m，1H），7.05（d，1H，J=8Hz），4.15（q，2H，J=6Hz），2.77（t，2H，J=7Hz），2.34（t，2H，J=7Hz），1.7（m，4H），1.26（t，3H，J=6Hz）。

步骤B：制备5-{5-[4-（L3-二氧代-3，4-二氢-异吲哚-2-基）-丁基-吡啶-2-基|-戊酸乙酯（5-6）

在0℃下将3-丁基-1-苯邻二甲酰亚胺（4.23g，21mmol）的脱气THF（20mL）溶液与9-BBN（50.4mL0.5M的THF溶液，25.2mmol）的混合物混合，在环境温度下搅拌18小时。加入K₂CO₃（5.0g，35.8mmol）和5^2（5.0g，17.4mmol），然后预混合并老化（70℃，30分钟）Pd（OAc）2（0.54g，2.4mmol）的悬浮液。和脱气的DMF（20mL）中的DPPF（1.45g，2.6mmol）。将所得混合物在70℃下搅拌18小时，冷却，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。向溶解在THF（200mL）中的搅拌残余物中加入水（75mL）和NaHCO₃（16.5g），10分钟后，NaBO₃*H₂O（24g）。剧烈搅拌30分钟后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩成油状物。将残余物在硅胶上进行色谱分离（20-40％EtOAc/己烷），得到黄色固体的5-6。

主要参考资料

[1](WO2016154369)COMPOSITIONANDMETHODSFORTREATINGCHRONICKIDNEYDISEASE