如何制备盐酸左布诺洛尔? ¹

盐酸左布诺洛尔是一种非选择性β-肾上腺受体阻断剂，对β1和β2受体均有阻断作用。它被广泛应用于治疗青光眼，并被美国FDA列为首选药物。然而，目前的合成方法存在一些问题，如手性拆分法的合成效率不高以及直接不对称合成中的区域选择性差。那么，我们该如何制备盐酸左布诺洛尔呢？

制备方法

首先，将32g的1,5-二羟基萘、400g的水、80g的异丙醇、0.16g的钯碳和40.8g的甲酸钠混合，然后在常压条件下加热至60℃进行还原反应9小时。接着，向反应体系中加入12g的氢氧化钠，搅拌后趁热抽滤。用质量浓度为31%的工业盐酸调节滤液的pH值为2，然后析出固体并抽滤。最后，采用甲醇和水的混合物对滤饼进行重结晶，真空干燥，即可得到纯度大于99%的5-羟基-1-四氢萘酮。

接下来，将8.1g的5-羟基-1-四氢萘酮、39.5g的甲醇、2g的氢氧化钠和6.44g的S-1-叔丁基-环氧基甲基胺混合，在20℃条件下进行取代反应12小时。然后，将反应体系蒸干，采用乙酸乙酯和水的混合物对剩余物进行萃取，分离水层和有机层。将有机层蒸干后，向剩余物中加入氯化氢的乙醇溶液，在20℃条件下搅拌1小时，然后抽滤。最后，采用乙醇对滤饼进行重结晶，真空干燥，即可得到纯度大于99%、ee值大于99%的盐酸左布诺洛尔。

应用

盐酸左布诺洛尔目前主要用于制备滴眼液，对原发性开角型青光眼具有良好的降低眼内压疗效。此外，对于某些继发性青光眼、高眼压症、手术后未完全控制的闭角型青光眼以及其他药物及手术无效的青光眼，加用盐酸左布诺洛尔滴眼液可进一步增强降眼压效果。

主要参考资料

[1] 廖新成, 武现丽, 屈凌波, & 王文洲. (2003). 盐酸左布诺洛尔的合成工艺改进. 中国药物化学杂志, 13(3), 166-167.

[2] 吕露, 赵滟萍, 丁聪, 吴亚天, 张劲松, & 姜坤, et al. (2010). 盐酸左布诺洛尔的合成研究. 中国药物化学杂志, 20(1), 32-35.

[3] 钟建光, 张惠成, & 项燕. (1998). 盐酸左布诺洛尔治疗慢性开角型青光眼的疗效观察. 临床眼科杂志(5), 331-332.