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如何合成(R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙醇? 1

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(R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙醇是合成止吐药阿瑞匹坦(Aprepitant)的重要手性中间体。阿瑞吡坦是一种减少呕吐和延迟性呕吐的药物,已经获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准上市。此外,该醇还是NK1受体拮抗剂和合成抗抑郁药的重要中间体。目前已经有化学法和生物法两种合成(R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙醇的方法,但这两种方法都存在一些缺点。

为了解决这些问题,本文介绍了一种化学-生物合成拆分的方法,该方法使用较廉价的试剂和酶,在条件温和的情况下反应,可以得到高光学纯度的产物。

合成方法

外消旋3,5-双(三氟甲基)苯乙醇有两种合成路线:

方法一:使用NaBH4和2%NaOH在冰浴中反应,然后用HCl调节pH值至7.0。

方法二:在室温下使用Pd/C催化剂进行反应。

两种方法的产率均在95%以上。方法一使用的试剂较为廉价易得,但后处理操作较复杂且损失较大。方法二的操作和后处理较为简便,但催化剂价格较高。考虑到后续分析和拆分的需要,实验中采用了方法二制备的外消旋3,5-双(三氟甲基)苯乙醇。

两种合成方法的比较

两种合成方法的产物纯度均较高,但方法一的后处理较为复杂,产物中含有较多的硼酸杂质。这些硼酸杂质的存在增加了含量等分析的难度,并且会影响后续拆分酶的效果。方法二的操作和后处理相对简便,所得产物较纯。因此,为了排除产物不纯对拆分的影响,实验中选择了方法二制备的外消旋3,5-双(三氟甲基)苯乙醇。

参考文献

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