四氢吡喃-4-肼二盐酸盐的有机合成中间体及应用？ ¹

四氢吡喃-4-肼二盐酸盐是一种常用的有机合成中间体。在使用过程中，如果吸入该物质，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，请脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，请就医；如果眼睛接触，请分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果误食，请立即漱口，禁止催吐，并应立即就医。

四氢吡喃-4-肼二盐酸盐的应用

四氢吡喃-4-肼二盐酸盐可用于合成多种有机化合物，如下图所示：

合成步骤如下：

1）将30.0g乙酰苯胺（222mmol，1.00当量）溶解在375mL二氯甲烷中，加入88.8g三氯化铝（666mmol，3.00当量），并用冰/水浴冷却。移除冰浴，加入27.2mL 2-氯丙酰氯（266mmol，1.20当量）。在室温下搅拌反应混合物3天。将反应混合物倒入2000mL冰/盐酸中，淬灭反应。通过过滤收集沉淀物，洗涤并干燥，得到39.5g中间体1（226mmol，79％），为棕色固体，可直接用于下一步骤。

2）在0℃下，将2.13g氢化钠（53.2mmol，1.20当量）悬浮于100mL DMF中，加入6.1mL丙二酸二甲酯（53.2mmol，1.20当量）。除去冰浴，加入10.0g中间体1（44.3mmol，1.00当量）溶解于50mL DMF中。在110℃下搅拌反应混合物4小时。冷却至室温后，将混合物倒入1000mL水中停止反应。通过过滤收集沉淀物，洗涤并干燥，得到9.4g中间体2（14.2mmol，66％），为固体物质，可直接用于下一步骤。

3）将24.0g中间体2（74.7mmol，1.00当量）溶解于浓盐酸中，在100℃下搅拌过夜。冷却后，减压除去溶剂，得到18.2g中间体3（243.7mmol，99％），可直接用于下一步骤。

4）将500mg中间体3（2.05mmol，1.00当量）溶解于13mL正丙醇中，加入535mg四氢吡喃-4-肼二盐酸盐（2.83mmol，1.38当量）和3.08mmol三乙胺（1.50当量）。在100℃下搅拌反应混合物过夜。冷却至室温后，将混合物倒入水中并搅拌2小时，得到油状悬浮液。用固体NaCl饱和水相，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物，得到113mg所需中间体14（0.39mmol，19％）。

1 H-NMR（500MHz，DMSO-d6）：δ= 1.01（d，3H），1.55-1.57（m，2H），1.78-1.89（m，1H），2.07（qd，1H），2.27（dd，1H），2.63（dd，1H），3.24-3.30（m，2H），3.36-3.47（m，2H），3.85-3.98（m，1H），4.65-4.76（m，1H），5.53（s，2H），6.57-6.61（m，2H），7.53（d，2H）。

主要参考资料

[1] WO2018086703. DIHYDROPYRIDAZINONES SUBSTITUTED WITH PHENYLUREAS